王国英 田 野 韩 晟 卢 静 翁秀华 史录文,

匹伐他汀治疗高胆固醇血症的药物经济学评价

王国英1田 野1韩 晟2卢 静3翁秀华4史录文1,2

目的 对匹伐他汀治疗高胆固醇血症进行药物经济学评价，为科学制定用药方案提供依据，以促进合理用药及卫生资源的合理配置。方法 采用基于马尔可夫模型的成本-效用分析评价匹伐他汀在有新发糖尿病风险下治疗高胆固醇血症的经济性。结果 在均值估计基础上，匹伐他汀具有明显经济性，相比10 mg和20 mg阿托伐他汀，其期望成本更低的同时期望收益更高，具有绝对经济性；与成本较低的20 mg辛伐他汀治疗组相比，其增量成本效果比无论是否考虑年龄调整均低于世卫组织推荐的可接受标准[3倍中国人均国内生产总值（GDP）值，即156 000元]，具有经济性。结论 考虑避免新发糖尿病的治疗优势，匹伐他汀可以显现出经济性。

匹伐他汀；高胆固醇血症；新发糖尿病；马尔可夫模型；成本-效用分析

心血管疾病是导致全球疾病患病率、病死率和致残率增加的最主要因素之一。2005年世界卫生组织调查研究显示，每年心血管疾病患者的病死率占全球疾病病死率的 30%[1]。对血脂异常进行治疗是降低全球心血管疾病负担最为关键的因素之一，他汀类药物在血脂异常的治疗中发挥着重要作用。2014年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南指出，有众多中高质量证据支持他汀类药物可致新发糖尿病（NOD）。NICE血脂管理指南推荐的他汀类药物包括氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀[2]。匹伐他汀于2003年在日本上市，未被NICE指南收录，但在《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》和《2016欧洲ESC血脂指南》中属于推荐药物，其能够阻断肝脏内胆固醇合成，提高低密度脂蛋白自血液至细胞内的吸收，降低血清三酰甘油水平。本研究通过选取辛伐他汀和阿托伐他汀作为对照药物，对匹伐他汀治疗高胆固醇血症进行药物经济学评价，旨在为科学制订用药方案提供依据，以促进合理用药及卫生资源的合理配置。

1 研究方法

本研究基于马尔可夫模型进行成本-效用分析。根据现有流行病学资料，新发糖尿病是当前他汀类药物治疗安全性相关的重要因素[2]，因此引入新发糖尿病事件，建立马尔可夫模型进行比较。为了简化分析，本研究并未讨论糖尿病事件的后续进展，而是根据糖尿病相关流行病学研究将糖尿病事件的平均成本和平均生命质量输入模型进行估计。由于目前未检索到包含对新发糖尿病事件影响的他汀类药物评价模型，因此本研究模型基本结构参考了NICE指南中引用的慢性肾病风险患者使用他汀类药物预防心血管事件的模型，将模型中的“慢性肾病进展”事件替换为新发糖尿病事件，模型示意图见图1。

图1 考虑新发糖尿病的Markov模型

2 变量输入

2.1 对照药物与样本人群 他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病患者。目前，国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。根据不同现有循证证据，以匹伐他汀为干预组，选择临床应用最为广泛同时循证证据较为充足的同类药物阿托伐他汀（临床用量为高强度40～80 mg、中等强度10～20 mg）和辛伐他汀（临床用量为中等强度20～40 mg）为对照组。

研究人群包括高胆固醇血症患者和2型糖尿病合并高胆固醇血症患者。

2.2 成本变量 本研究只考虑直接医疗成本，包括他汀类治疗药物成本、非致死性心肌梗死单次住院治疗成本、非致死性中风单次住院治疗成本、致死性心肌梗死单次住院治疗成本、致死性中风单次住院治疗成本、糖尿病治疗成本[3]，各项成本见表1。作为一项长期研究，需要随年度贴现，贴现率设定为5%。

2.3 健康产出变量 本研究的健康产出变量以质量调整寿命年（QALYs）计量，模型中考虑变量来自文献调研[7-9]，主要包括非致死性心肌梗死、致死性心肌梗死、非致死性中风、致死性中风、病死等终点事件，考虑到研究人群年龄较大，不能忽略年龄对健康效用的影响，因此研究中只考虑了健康效用的年龄调整值。

表1 各项直接医疗成本

2.4 马尔可夫模型的关键变量 本研究模型输入关键变量包括转归概率和生命质量信息，对于转归概率选择的同时被2014年NICE指南和2015年美国国家脂质协会（NLA）指南收录的有关他汀类药物的临床试验中与本研究人群及终点定义最为近似的他汀类药物用于一级预防的论证：评价瑞舒伐他汀的干预性试验（JUPITER）研究为主要证据来源，生命质量信息优先选用中国人群的疾病生命质量研究，心血管事件生命质量损失引入韩国相关研究，随年龄增长的生命质量损失使用了NICE标准。具体输入如表2所示。

3 结果

3.1 分析结果 根据现有匹伐他汀安全性研究中样本量最大，且与本研究目标人群最为接近的 LIVES研究[11]与其他他汀大样本观察性研究[12]的结果比较，匹伐他汀致新发糖尿病的风险显著小于其他他汀类药物，以此条件为前提假设，比较与2 mg匹伐他汀强度相当的10 mg阿托伐他汀、20 mg辛伐他汀。此外，将临床常用的20 mg阿托伐他汀也纳入比较。应用模型分析各比较结果如表3-4。

研究结果显示，20 mg辛伐他汀的成本最低，而匹伐他汀的增量成本效果比ICER值最优。按照世界卫生组织推荐标准，以2015年中国人均国内生产总值（GDP）（5.2万元）的3倍（15.6万元）为支付意愿边界（Threshold），无论考虑或不考虑生命质量的年龄调整，匹伐他汀的增量成本效果比 ICER的BaseModel估计值均小于支付意愿边界值，其经济性结果绝对优于10 mg阿托伐他汀，相比20 mg辛伐他汀是经济性可接受的方案。

使用仿真试验方式，模拟1000次，分析患者经济性产出的分布，基于成本和效果坐标轴建立平面直角坐标系，将平面分为4个象限，加入支付意愿曲线将第Ⅰ象限和第Ⅲ象限各分为2个部分，共得到6个成本效用区间，分别记为C1至C6得到结果。

表2 模型输入变量列表

表3 匹伐他汀与阿托伐他汀经济学分析结果比较

表4 2 mg匹伐他汀与20 mg辛伐他汀经济学分析结果比较

匹伐他汀有15.3%的可能性成本低而产出高，经济性绝对优于阿托伐他汀，有7.4%的可能性其增量成本效果比在1倍人均GDP以下，具有相对经济性，另有7.4%的可能性为1～3倍人均GDP，具有经济性。见图2和表5。

图2 2 mg匹伐他汀与10 mg阿托伐他汀仿真试验结果比较

表5 2 mg匹伐他汀与10 mg阿托伐他汀仿真试验结果比较

根据指南中对于中等强度他汀的定义，阿托伐他汀10～20 mg均处于这一区间，如果假设2 mg匹伐他汀与20 mg阿托伐他汀临床等效，则有75.3%的可能性其经济性绝对优于阿托伐他汀，有2.6%的可能性其增量成本效果比在1倍人均GDP以下，有2.7%的可能性其增量成本效果比在3倍人均GDP以下，具有经济性。见图3和表6。

图3 2 mg匹伐他汀与20 mg阿托伐他汀仿真试验结果比较

表6 2 mg匹伐他汀与20 mg阿托伐他汀仿真试验结果比较

匹伐他汀有2.3%的可能性经济性绝对优于辛伐他汀，有17.2%的可能性其增量成本效果比在1倍人均GDP以下，有18.8%的可能性其增量成本效果比在3倍人均GDP以下，具有经济性。见图4和表7。

图4 2 mg匹伐他汀与20 mg辛伐他汀仿真试验结果比较

表7 2 mg匹伐他汀与20 mg辛伐他汀仿真试验结果比较

仿真试验结果显示，匹伐他汀对于部分患者的经济性获益较高，而其他患者只有普通或微劣势的经济性表现，这主要是由于匹伐他汀对患者产出的改善集中于避免新发糖尿病相关事件发生。NICE指南中指出，高龄患者、空腹血糖升高、体重指数（BMI）高、伴有代谢综合症等可能为避免的独立危险因素，此类人群避免的发生率可更高[1]。对于避免和延缓糖尿病发生的患者群体，收益较高，而对于糖尿病风险较低的患者，则较少获益。

3.2 敏感性分析 由于本研究所涉及假设较多，进行概率敏感性分析，由于模型1和模型2的结果相似，且模型1的循环结构更简单，因此本研究以模型1为基础进行敏感性分析。敏感性分析中对模型中所有成本资料采用正负变动25%的均匀分布假设，对转移概率采用相应研究分布参数，应用蒙特卡洛方法分别对3个比较组仿真1000次，观察分布结果。

2 mg匹伐他汀相比于10 mg阿托伐他汀，有74.1%的概率效用更高的同时成本更低，具有绝对经济性优势，有25.9%的概率增量成本效果比在1倍人均GDP以下，具有相对经济性优势。见图5。

图5 2 mg匹伐他汀与10 mg阿托伐他汀概率敏感性分析结果比较

2 mg匹伐他汀相比于20 mg阿托伐他汀，所有仿真点均具有更高效用和更低成本，具有绝对经济性优势。见图6。

图6 2 mg匹伐他汀与20 mg阿托伐他汀概率敏感性分析结果比较

2 mg匹伐他汀相比于20 mg辛伐他汀，有33.3%的概率增量成本效果比在1倍人均GDP以下，具有相对经济性优势。所有仿真点的增量成本效果比均小于3倍人均GDP，具有可接受的经济性。见图7。

图7 2 mg匹伐他汀与20 mg辛伐他汀概率敏感性分析结果比较

对2 mg匹伐他汀与20mg 辛伐他汀的结果，在0～3倍人均GDP范围内变动支付意愿（willingness topay,WTP）线，分析线下点的数量占总点数的百分比，得到不同WTP可接受支付意愿的概率。结果显示，匹伐他汀更具有成本-效果的临界点在1倍人均GDP左右，见图8。

图8 2 mg匹伐他汀与20 mg辛伐他汀成本效果可接受曲线比较

4 讨论

4.1 结果总结 本研究采用马尔可夫模型分析匹伐他汀治疗高胆固醇血症的经济性。如果考虑避免新发糖尿病的治疗优势，则匹伐他汀可以显现出经济性。具体结果为：在均值估计基础上，匹伐他汀具有明显经济性，相比10 mg和20 mg阿托伐他汀，其期望成本更低的同时期望收益更高，具有绝对经济性，与成本较低的20 mg辛伐他汀治疗组相比，其增量成本效果比无论是否考虑年龄调整都低于世卫组织推荐可接受标准（3倍中国人均GDP值，即156 000元），具有经济性。

4.2 外推性 本研究主要选择的是东亚人群的疾病效用值和转归概率，应用中国本地的成本资料，结论可以适用于中国平均水平的高胆固醇血症患者。

4.3 研究局限 本研究模型部分的输入变量主要来源于二次文献，转归概率来自国际多中心研究，效用值借鉴了韩国的研究，这些变量在跨国别迁移的过程中可能带来偏倚。

此外，在模型研究仿真试验中发现，患者从匹伐他汀治疗中获益的分化比较严重，部分患者获益较多，而其他患者较少获益或出现不经济情况，这主要是由于不同患者患糖尿病风险不同所致。

概率敏感性分析结果显示研究结论比较稳健，较少受概率风险影响，使用匹伐他汀的综合经济性是具有优势的。对于糖尿病风险的控制具有明显经济性。

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Pharmacoeconomic Evaluation of Pitavastatin for Hypercholesterolemia

Wang Guoying Tian Ye Han Sheng Lu Jing Weng Xiuhua Shi Luwen

Objective To conduct pharmacoeconomic evaluation of pitavastatin for hypercholesterolemia in order to provide scientific basis for developing treatment regimens and to promote rational drug use and rational allocation of health resources.Methods Cost-utility analysis based on Markov model was conducted to evaluate pitavastatin treatment for hypercholesterolemia with the risk of new-onset diabetes.Results On the basis of the estimated mean, pitavastatin has obvious economic advantage compared with atorvastatin of 10mg and 20mg. The cost of pitavastatin was lower but the expected utility was higher, showing absolute economy. When compared with simvastatin of 20mg, the incremental cost effectiveness ratio were below acceptable standards recommended by WHO (three times of per capita GDP, ie 156,000 yuan), whether considering or not considering adjusted age.Conclusion If avoiding newonset diabetes is taken in into consideration, significant economic advantage of pitavastatin can be found.

Pitavastatin;Hypercholesterolemia;New-onset diabetes;Markov model;Cost-utility analysis

1北京大学药学院，北京 100191

2北京大学医药管理国际研究中心，北京 100191

3四川大学华西医院，四川成都 610041

4福建医科大学第一附属医院，福建福州 350005

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.003