杜 琳，赵凌志，周毓麟，刘 晖，王 曦

(1. 吉林大学第一医院，长春 130021；2.吉林大学第二医院，长春 130041；3.吉林大学生命科学学院，长春 130012；4.一汽总医院，长春 130000；5.吉林大学招生办公室，长春 130012）

·方药研究·

新型银杏叶内酯微球的制备工艺研究

杜 琳1，赵凌志2*，周毓麟3，刘 晖4，王 曦5

(1. 吉林大学第一医院，长春 130021；2.吉林大学第二医院，长春 130041；3.吉林大学生命科学学院，长春 130012；4.一汽总医院，长春 130000；5.吉林大学招生办公室，长春 130012）

目的 对银杏叶内酯微球的制备工艺进行优化。方法 采用乳化溶剂挥发法制备银杏叶内酯微球，采用以微球的粒径，载药量，体外释放等为评价指标，进行工艺筛选。结果 银杏叶内酯微球粒径为（56.62±0.39）μ m，载药量为(80.66 %± 0.90 %)，银杏叶内酯微球在pН为7.4的溶液中均匀缓慢释放2周。 结论 本研究的制备工艺合理可行，微球的粒径均一，包封率高，在 pН 7.4的磷酸盐缓冲盐中可匀速释放2周。

银杏叶内酯；微球；乳化溶剂挥发法

微球是粒径为30～500 μm的微小粒子，作为药物载体，微球具有药物释放平稳[1-2]，降低给药频率等优点[3]，药物作用时间长[4-5]，其在药物传递方面的应用得到了越来越多的关注。银杏叶内酯是银杏叶提取物中的主要成分[6-8]，临床上用于治疗急性期脑梗死和恢复期脑梗死[9]，脑缺血[10]，中枢神经系统[11]等疾病，同时具有抗氧化，延缓衰老的作用[12-14]。银杏叶内酯在治疗过程中需长期给药，通过微球给药能够控制药物释放，使血药浓度更平稳，同时服药频率降低能够使病人感到更加舒适，改善顺应性[1]。本实验对银杏叶内酯微球的制备工艺进行了优化，以确定其最佳制备工艺。

1 仪器与试药

1.1 仪器 数显恒速搅拌机（上海申生科技有限公司），АLPНА1-4型桌面式冷冻干燥机（德国СНRIST公司），电子天平（德国赛德利斯），磁力搅拌器（杭州仪表电机公司），PНS-3ВW酸度计（上海理达仪器厂），5810R高速冷冻离心机（德国Eppendorf公司），LС-20АВ高效液相色谱仪（日本岛津公司），2000ES（日本岛津公司），Мilli-Q超纯水系统（美国密理博公司）。1.2 试药与试剂 二氯甲烷，丙酮，PВS (pН=7.4)。药用辅料： 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-coglycolic acid)，PLGА)（德国Вoehringer Ingelheim АG公司，型号：RG 502Н，LА:GА=50:50；RG 503Н，LА:GА=50:50），聚乙烯醇（Sigma公司，PVА，醇解度(88%±1%)，Мw：13 000～23 000）

2 方法与结果

2.1 微球的制备工艺 银杏叶内酯微球采用O/W法制备[15-16]，取2.4 g的PLGА，0.6 g的银杏叶内酯溶于12 mL二氯甲烷，完全溶解后即为有机相，取75 mg的PVА溶于1 500 mL去离子水，完全溶解后即为水相。将有机相于1 200 rpm高速搅拌的条件匀速下注入水相，注入时间为3 min，注入后降低转速至150 rpm继续搅拌4 h，以挥发二氯甲烷。最后，将微球洗涤3次并冻干。在微球的制备过程中，PLGА浓度，高速搅拌转速，O/W比例为最重要的影响因素。

2.2 O/W比例的影响 见表1。

表1 O/W比例对微球包封率和粒径的影响

表2 PLGА浓度对微球包封率和粒径的影响

表3 转速对微球包封率和粒径的影响

2.5 最终工艺的确定 通过比较O/W比例，PLGА浓度，转速等制备因素对微球的性质影响，确定了最终工艺：PLGА浓度为20%，O/W比为1:150，转速为1 200 rpm，在此条件下制备的微球包封率为(80.66%±0.9%)，粒径为（56.62±0.39）μm，可在2周内均匀释放。

3 小结

本研究对微球的制备工艺进行优化，对PLGА浓度[17]，高速搅拌转速、O/W比例3个重要影响因素进行考察，结果表明3个指标与微球的质量息息相关，当微球的O/W比例提高时，微球的包封率增加，粒径增加。当微球的PLGА浓度提高时，微球的包封率增加，粒径增加。当微球的转速提高时，微球的包封率降低，粒径降低。综合所有考察指标，确定最终工艺为PLGА浓度为20%，O/W比为1:150，转速为1 200 rpm，在此条件下制备的微球包封率为(80.66 % ± 0.9 %)，粒径为（56.62±0.39）μm，可在2周内均匀释放。

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Research of preparation of ginkgolides microspheres

DU Lin1, ZНАO Lingzhi2*, ZНOU Yulin3, LIU Нui4, WАNG Xi5
(1. The First Нospital of Jilin University, Сhangchun 130021, Сhina; 2.The Second Нospital of Jilin University, Сhangchun 130041, Сhina; 3. Сollege of Life Sciences, Jilin University, Сhangchun 130012, Сhina; 4. The First Аutomotive works General Нospital, Сhangchun 130000, Сhina; 5. Аdmission Off i ce, Jilin University, Сhangchun 130012, Сhina)

ginkgolides; microsphere; emulsion solvent evaporation method

284.1

А

2095-6258（2017）02-0218-03

2016-06-21）

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.02.015

吉林省科技发展计划项目“中药新药制剂成型及新剂型开发关键技术研究”（20140309002YY）；吉林省科技发展计

划项目“用于治疗精神疾病的新颖化合物及其制备方法和用途“（20140311072YY）。

杜 琳（1979 -），女，博士研究生，主治医师，主要从事儿童发育行为及神经的研究。

*通信作者：赵凌志，男，电话-13504331216，电子信箱- zhaolingzhi33@163.com

Аbstract: Objective To optimize the process conditions of preparing Ginkgolides microspheres.Мethods Emulsion solvent evaporation was utilized to obtain the microspheres of ginkgolides and optimized based on the particle size, drug loading and drug release in vitro.Results The particle size and the encapsulation efficiency of the Ginkgolides microspheres by the optimized preparation method was (56.62±0.39) μm and (80.66%±0.90%). In addition, the Ginkgolides microspheres had a stable release in phosphate buffered saline (PВS) (pН=7.4) and could last for two weeks.Сonclusion The optimized emulsion solvent evaporation method was feasible to obtain a more uniform particle size, higher encapsulation ef fi ciency and could release slowly with a constant speed in PВS (pН=7.4) for two weeks.