左 晟，刘建明，朱 珍，李 虹，宋 爽，柳 毅，孔志斌，殷少军

尼可刹米在慢性阻塞性肺疾病合并肺性脑病中的应用

左 晟1，刘建明2，朱 珍1，李 虹1，宋 爽1，柳 毅1，孔志斌1，殷少军1

（1.上海交通大学附属第六人民医院 呼吸内科，上海 201306；2.中南大学湘雅三医院 呼吸内科，湖南 长沙 410013）

目的 探讨尼可刹米在无创正压通气（NIPPV）治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺性脑病中的应用价值。方法 选择86例COPD合并肺性脑病患者，随机分为治疗组和对照组各43例。两组均予抗感染、祛痰、抗炎、解痉等常规治疗及NIPPV，治疗组加用呼吸兴奋剂尼可刹米，以5 mg/min的速度持续泵入，连用72 h。比较两组患者血气分析、住院时间及临床转归。结果 治疗后两组患者动脉血气及格拉斯哥评分（GCS评分）均较治疗前改善（P＜0.05），治疗组改善优于对照组（P＜0.05），治疗组气管插管率低于对照组（P＜0.05），无创通气时间（好转脱机）及平均住院时间短于对照组（P＜0.05），死亡率低于对照组（P＜0.05）。结论 在NIPPV的基础上加用尼可刹米，可改善COPD合并肺性脑病患者的预后，具有良好的治疗作用。

尼可刹米；无创正压通气；慢性阻塞性肺疾病；肺性脑病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease COPD）系呼吸内科常见病、多发病，有较高的致残率和病死率，严重危害人民健康。疾病进展恶化可导致Ⅱ型呼吸衰竭、肺性脑病。无创正压通气（non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV）在肺性脑病的临床实践中逐渐增多。但肺性脑病患者常有意识障碍，气道痰堵阻力增加，自主呼吸功能较差，而NIPPV需要有一定强度的自主呼吸作为触发压力，同时需患者清醒配合，因此NIPPV在肺性脑病患者中的应用尚存争议[1]。呼吸兴奋剂具有兴奋呼吸中枢、改善通气的作用，在无创正压通气的过程中联用是否可以让患者获益更多，上海交通大学附属第六人民医院在临床实践中取得一定经验，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年10月-2015年9月在本院住院的COPD合并肺性脑病患者86例。其中，男性65例，女性21例；年龄50～90岁，平均（65.5±12.3）岁；病程3～35年，平均（12.5±5.8）年。所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[2]COPD的诊断标准。肺性脑病参考全国第3次肺心病会议制定的要求[3]。同时合并以下任一情况者不予纳入：恶性肿瘤、严重肝脏肾脏或血液系统疾患、严重心律失常、血流动力学不稳定需使用血管活性药物、气道大量分泌物存在高度窒息风险。随机分为对照组及治疗组各43例，其中治疗组男性33例，女性10例，年龄50～90岁，平均（65.9±12.6）岁，病程（10.5± 6.8）年，格拉斯哥评分：（11.2±0.7），血气分析：pH：（7.18±0.06），动脉血氧分压（PaO2）：（46.8±7.1）mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）：（95.9±12.2）mmHg，SaO2：（69.5±7.3）%；对照组男性32例，女性11例，年龄52～89岁，平均（63.7±12.1）岁，病程（11.2± 5.2）年，格拉斯哥评分：（11.3±0.5），血气分析：pH：（7.19±0.05），PaO2：（45.5±6.3）mmHg，PaCO2：（96.7± 11.6）mmHg，SaO2：（70.1±7.1）%；两组患者性别、年龄、病程及疾病严重程度（动脉血气及格拉斯哥评分）等资料差异无统计学意义（P＞0.05）。患者委托人都对治疗内容表示知晓，并已签定同意书，同时研究内容已向单位伦理委员申报，并获得批准。

1.2 治疗方法

患者入院后常规予心电监测，抗感染、祛痰、抗炎、解痉、营养支持、维持水电酸碱平衡，防治并发症等措施。两组患者入院后均行NIPPV支持治疗：予Res Med（VPAPⅢ ST-A）呼吸机辅助通气，S/T模式，吸气正压（IPAP）由10 cmH2O开始，根据患者耐受情况及血气分析与心电监测指标逐渐上调为10～20 cmH2O，呼气压力（EPAP）设置为4～6 cmH2O，氧气流量设置为5～8L/min。治疗组同时加用呼吸兴奋剂尼可刹米，以5 mg/min的速度持续泵入，连用72 h。病情好转时及时调整各项参数，并间断减少上机时间直至撤机改用鼻导管吸氧。治疗过程中若出现医生床旁指导30 min仍难以配合耐受NIPPV或NIPPV 1～2 h后病情进行性加重、意识障碍继续恶化、呼吸窘迫进行性加重、血气分析结果持续恶化，如PaCO2下降＜16%及PaO2＜40mmHg等，则即予有创机械通气[4]。

1.3 观察指标

两组患者都在治疗前和治疗后2、24、48及72 h查血气分析，比较两组pH、SaO2、PaCO2及PaO2。观察临床症状的变化，进行格拉斯哥评分（GCS评分），记录无创机械通气时间、气管插管和住院死亡以及住院时间等情况，同时观察不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，同一时间点两组均数的比较选用t检验，率的比较选用χ2检验，治疗前与治疗后各时间节点资料的比较，用重复测量设计的方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 动脉血气分析的比较

治疗后两组患者的动脉血气分析各项指标比治疗前均有改善，pH升高、PaO2升高、PaCO2下降及SaO2上升，但治疗组的pH升高、PaO2升高及PaCO2下降均早于对照组；治疗组治疗后的pH高于对照组，PaCO2低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 格拉斯哥评分（GCS评分）

两组患者治疗后24、48和72 h的GCS评分均高于同组治疗前（P＜0.05），治疗组治疗后2 h的GCS评分亦高于同组治疗前（P＜0.05）；治疗组治疗后各时间段的GCS评分均高于对照组同时间段（P＜0.05），治疗后2 h差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.3 两组患者治疗结果的比较

治疗组的无创通气时间和住院时间短于对照组（P＜0.05）；死亡率和气管插管率也比对照组低（P＜0.05）。见表3。

表1 两组患者治疗前后血气分析的比较 （x±s）

表2 两组患者治疗前后GCS评分比较 （n=43，x±s）

2.4 不良反应

加用尼可刹米的治疗组并未见明显副作用发生，如惊厥、抽搐、昏迷、严重心律失常、血压升高等。

表3 两组患者治疗结果的比较 （n=43，x±s）

3 讨论

COPD是呼吸内科常见病、多发病，有较高的致残率和病死率，严重危害人民健康。疾病进展恶化可导致Ⅱ型呼吸衰竭、肺性脑病，并成为患者死亡的首要原因。肺性脑病的发病机制目前还没有完全被阐明，目前认为与低氧、二氧化碳升高以及酸中毒有关系。

气管插管或气管切开进行有创机械通气是治疗的重要手段，可以有效纠正患者的低氧及高碳酸血症，纠正呼吸衰竭，改善脑功能；有创机械通气虽能更好地改善患者肺脏的通气换气功能，但也更容易导致管路相关感染，造成脱机困难，严重者可能造成患者死亡[5]。而无创机械通气，需患者神清配合，意识障碍属相对禁忌证。但随着2003年非典防治中无创机械通气的广泛使用，广大医务工作者积累了相对丰富的经验，近年也逐步运用于肺性脑病患者的治疗[6-11]，刘奇[12]等通过荟萃分析显示在密切监测下NIPPV可降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）等所致高碳酸血症性呼衰引起肺性脑病患者的总体住院病死率、气管插管率，减少机械通气相关并发症的发生。但临床发现，NIPPV虽可使COPD患者的PaCO2较快降低，但呼吸中枢驱动减弱、呼吸变慢，此时若不给予呼吸兴奋剂治疗，则可能出现呼吸抑制，从而导致呼吸机与患者本身呼吸频率的不同步，导致肺性脑病的加重，严重者则需行气管插管有创机械通气[13]。

尼可刹米为常用的呼吸兴奋剂，虽国外使用渐少甚至淘汰，国内使用仍较多。此药不但可以直接刺激呼吸中枢，也可直接作用于外周化学感受器，共同促进呼吸频率和幅度的增加，从而增加潮气量，增加氧供和减少二氧化碳潴留，促进神志转清，改善患者与无创呼吸机的配合，提高通气效能，形成良性循环，改善预后。本研究表明，在常规基础治疗和无创机械通气的基础上加用尼可刹米，患者血气改善亦好于并早于对照组，无创通气时间、住院时间短于对照组；笔者可以据此认为在予以NIPPV治疗中辅助使用尼可刹米可改善患者的血气分析指标，纠正低氧血症及二氧化碳潴留，降低高碳酸血症，改善肺通气功能，缩短住院时间。与国内学者[14-17]研究结果较为一致。而对照组中8例因治疗效果不佳行气管插管机械通气，4例患者因病情严重抢救无效死亡，可能与NIPPV过快降低肺性脑病患者的PaCO2、过快纠正患者的低氧血症，患者自主呼吸驱动力减弱，最终导致患者自主呼吸驱动功能减弱、呼吸变慢，出现呼吸抑制，出现肺性脑病的加重，需行气管插管有创机械通气，严重者出现死亡。

GCS评分是评价脑功能损伤程度的主要指标之一[18]。本研究发现，治疗组治疗后各时间段的GCS评分均高于对照组同时间段，治疗后2 h差异尤明显，且各个时间段GCS评分均早于对照组，提示应用尼可刹米可通过增强患者的自主呼吸功能从而促进患者脑神经功能恢复，促进肺性脑病患者的GCS评分的改善。

同时本研究发现，相对于对照组，加用尼可刹米的治疗组并未见更多副作用的发生，如惊厥、抽搐、严重心律失常等，似乎与说明书所述不符，可能本研究采用持续小剂量泵入有助于减少副作用的发生。但有学者认为，随着患者呼吸频率及呼吸幅度的增加，其耗氧量也会增加，从而加重呼吸肌疲劳，故推断长期使用尼可刹米不利于患者的治疗[19]。本研究尼可刹米使用时间为72 h，多长时间算长期使用尚未明确。但初步推断：虽然尼可刹米使患者的氧耗量和二氧化碳产生量相应增加，但其通过兴奋中枢改善通气并由此产生良性循环所带来的获益，应足可弥补其增加的消耗，故只要营养支持、氧气供应、呼吸机驱动力得到保障的情况下，尼可刹米适度延长使用时间仍可进一步获益。具体还能使用多长时间可使患者最大限度从中获益，有待后续进一步研究。

综上所述，在NIPPV的基础上加用呼吸兴奋剂，可改善COPD合并肺性脑病患者的预后，具有良好的治疗作用。

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（张西倩 编辑）

Application of Nikethamide in chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary encephalopathy

Sheng Zuo1,Jian-min Liu2,Zhen Zhu1,Hong Li1,Shuang Song1, Yi Liu1,Zhi-bin Kong1,Shao-jun Yin1
(1.Department of Respiratory Medicine,the Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 201306,China；2.Department of Respiratiory Medicine,the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan 410013,China)

Objective To investigate the application value of Nikethamide in the treatment of non-invasive positive pressure ventilation(NIPPV)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)complicated with pulmonary encephalopathy.Methods Totally 86 COPD patients complicated with pulmonary encephalopathy were divided into treatment group and control group according to random principle,with 43 cases in each group.Both groups accepted NIPPV and conventional treatment including anti-infection,expectorant anti-inflammation and spasmolysis;in addition,the treatment group used respiratory stimulant Nikethamide,continuous pumping at a speed of 5 mg/min for 72 hours.Blood gas analysis,duration of hospital stay and clinical outcome were compared between the two groups.Results After treatment,the arterial blood gas and Glasgow score(GCS score)were improved in both groups(P＜0.05)which was more obvious in the treatment group than in the control group(P＜0.05),the endotracheal intubation rate of the treatment group was lower than that of the control group(P＜0.05),and the time of noninvasive ventilation(improvement in offline)and average hospitalization was shorter than that of the control group(P＜0.05),the mortality rate was lower than that of the control group(P＜0.05).Conclusions On the basis of NIPPV,Nikethamide can improve the prognosis of patients with COPD complicated with pulmonary encephalopathy, and has a good therapeutic effect.

Nikethamide;non-invasive positive pressure ventilation;chronic obstructive pulmonary disease; pulmonary encephalopathy

R563

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.024

1005-8982（2017）04-0116-05

2016-01-25