蔡兆根，龚晓萌，谢 群，冯振中，徐浣白，汪向明

原发皮肤血管内NK细胞淋巴瘤1例并文献复习

蔡兆根1,2，龚晓萌1,2，谢 群1,2，冯振中1,2，徐浣白3，汪向明4

目的 探讨皮肤血管内NK细胞淋巴瘤(intravascular NK cell lymphoma, IVNKL)的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断、治疗及预后。方法 回顾性分析1例皮肤IVNKL患者的临床资料、病理学形态、免疫组化及EBER原位杂交染色结果，并复习相关文献。结果 患者女性，47岁，临床表现为肩背部及双下肢皮肤多发暗红色质硬斑片及斑块。镜检：真皮及皮下组织内见较多扩张的小血管，血管腔内见中等到大的异型淋巴样细胞，细胞核圆形、卵圆形或不规则，染色质深染，部分血管内可见纤维素样渗出物。免疫表型：肿瘤细胞CD3、CD56和TIA-1均阳性，Ki-67增殖指数>70%。EBER分子原位杂交阳性。确诊后采用CHOP方案联合化疗2个疗程，目前仍在观察中。结论 皮肤IVNKL是一种罕见的血管内淋巴瘤，预后较差且容易误诊，皮肤活检行病理检查是确诊的重要手段。

淋巴瘤；NK细胞淋巴瘤；血管内淋巴瘤；皮肤；病理诊断

血管内大细胞淋巴瘤(intravascular large cell lymphoma, IVLCL)是一类少见的淋巴造血系统恶性肿瘤，其大部分为B细胞来源的血管内B细胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma, IVLBCL)，很少数为T细胞淋巴瘤(intravascular T cell lymphoma, IVTCL)或NK细胞淋巴瘤(intravascular NK cell lymphoma, IVNKL)[1-2]。该肿瘤好发于皮肤和中枢神经系统，其他部位也可累及。本文现报道1例原发皮肤的IVNKL，探讨其临床病理学特征并复习文献，旨在提高对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 患者女性，47岁。1年前无明显诱因下出现双下肢多发皮下质硬结节，以右下肢显著，结节长径1.0～2.0 cm，推之可活动，结节无融合，患处皮肤表面青紫色，有疼痛感，无瘙痒，溃烂。患者未予注意，以后结节数量逐渐增多，累及双上肢及腰背部(图1)。患者4个月前入院检查，无发热，咳嗽，咳痰，头晕，乏力；全身浅表淋巴结未触及肿大；鼻腔、鼻咽及口腔未见溃疡和肿物。实验室检查：血常规和各项生化指标均在正常范围，仅乳酸脱氢酶(LDH 271 U/L)轻度升高。胸部CT检查未见明显阳性发现，腹部B超未见肝脾及腹腔淋巴结肿大。全身PET-CT示：全身多处皮肤略显增厚伴代谢轻度增高。行腰部皮下结节活检，病理示：(后腰部)T细胞源性淋巴造血组织肿瘤，后经复旦大学附属肿瘤医院会诊考虑为(皮肤)血管内具有NK细胞特征的大细胞淋巴瘤。遂行L-CHOP(左旋门冬酰胺酶-环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、地塞米松)方案化疗，皮肤症状逐渐减低至消失。1个月前由于双下肢再次出现类似症状，入院治疗同时取右小腿皮下组织活检，病理结果同上。

图1 患者腰背部皮肤红斑，以左侧显著，第一次皮肤活检创面(箭头)

1.2 方法 标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用SP法，所用抗体包括CD3、CD56、CD20、TIA-1、CD34、MPO、CD5、CD4、CD8、EBV-LMP1和Ki-67，一抗和试剂盒均购自福州迈新公司，按产品说明书操作，PBS代替一抗作阴性对照。EBER原位杂交试剂盒购自Dako公司，按产品说明书操作，EBV阳性对照为鼻咽癌组织。

2 结果

2.1 眼观 送检皮肤组织2小块，长径1.0～1.5 cm，皮肤表面及切面部分区域灰红，质地中等。

2.2 镜检 皮肤真皮层及皮下脂肪组织中见较多扩张的小血管及毛细血管，管腔内充满大量异型中等～大的单核淋巴细胞样细胞及少量红细胞。瘤细胞圆形或略不规则，胞质较少，略嗜双色性；核形态相对一致，呈圆形或略不规则；核染色深呈细凝块状，部分可见1～2个小核仁，部分区域可见少数瘤细胞浸润血管壁(图2～4)；部分血管壁周围可见少量正常小淋巴细胞浸润。

2.3 免疫表型 血管腔内肿瘤细胞：CD3、CD56(图5)、CD43、TIA-1(图6)均阳性；CD2、CD7、CD4、CD8、CD20、Pax-5、EBV-LMP1均阴性。血管内皮细胞CD34阳性。Ki-67增殖指数>90%(图7)。

2.4 原位杂交 肿瘤细胞核EBER分子原位杂交呈阳性(图8)。

2.5 病理诊断 (右小腿)皮肤血管内NK细胞淋巴瘤。

3 讨论

IVLCL是由Pflege等于1959年首次提出，当时以“系统性皮肤血管内皮细胞增生病”报道。后由Sepp等经基因重排检测证实为淋巴造血细胞来源。约90%IVLCL为B细胞来源， WHO(2008)淋巴和造血组织肿瘤分类中将其归类为弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个独特亚型，由于T细胞来源的非常少见，未将IVTCL归为一个独立的类型，而是将其临时放入IVLBCL中简要介绍。近年来，陆续有少数文献报道NK细胞来源的血管内大细胞淋巴瘤，主要发生于皮肤，少数为中枢神经系统、骨髓及淋巴结。到目前为止，国外报道了12例发生于皮肤的IVNKL[3-9,14-18]，国内有9例报道[10-13]，加上本例共22例(表1)。患者大部分为亚洲人，与EBV感染密切相关，无TCR基因克隆性重排。

3.1 临床特征 已报道的21例皮肤IVNKL患者年龄18～83岁，男女比为1 ∶2，平均发病年龄62.6岁。早期可无症状，临床表现主要为躯干、四肢皮肤的皮疹、出血点、结节或斑块等，部分患者有B症状(发热、盗汗和体重减轻)，少数病例伴有肝脾肿大，骨髓累及以及中枢神经系统受累，通常无表浅淋巴结肿大及外周血异常[14-15]。实验室检查中，大部分指标均正常，仅部分患者血LDH异常升高。影像学检查难有阳性发现，对实际诊断意义不大。本例患者与既往报道的病例临床表现相似，主要为躯干和四肢皮肤多处暗紫色斑片或质硬斑块，伴疼痛，余无其他不适，行病理活检时才予以确诊。

3.2 病理学特征 组织学改变为中等到大的异型淋巴细胞样细胞聚集在皮肤血管腔内，包括小动脉、小静脉及毛细血管，部分可位于中等血管腔内。瘤细胞核圆形或略不规则，染色质细凝块状，部分细胞染色质较淡，可见小核仁，细胞质量少，偏嗜碱，可见核分裂象。部分肿瘤细胞浸润血管壁，但血管外极少查见肿瘤细胞。瘤细胞间常见纤维素性血栓，少数伴血管壁坏死。本例肿瘤细胞位于皮肤真皮及皮下组织的小血管腔内，可见瘤细胞浸润血管壁现象，伴血管壁纤维素样坏死和管腔内纤维素性血栓形成。免疫组化标记肿瘤细胞表达CD3、CD3ε、CD56，细胞毒性标志物穿孔素(perforin)、粒酶B(granzymeB, GrB)和T细胞内抗原1(TIA-1)阳性；少数病例CD4、CD8、CD43、CD2或CD30阳性[4-5,10-11,16]，B系标志物均阴性；CD31或CD34染色示肿瘤细胞位于血管内；Ki-67增殖指数高达90%～100%。IVNKL通常与结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤一样与EBV感染有关，因此EBER分子原位杂交均阳性。本例IVNKL免疫组化染色示血管内肿瘤细胞CD3、CD56、CD43和TIA-1阳性，CD34染色显示肿瘤细胞位于阳性染色的血管壁内，EBER阳性，符合NK细胞表型，均支持IVNKL的诊断。

图2 肿瘤细胞位于真皮及皮下的小血管腔内 图3 血管腔内充满体积较大的异型淋巴样细胞，核形态相对一致，圆形或略不规则，均质深染 图4 部分肿瘤细胞浸润血管壁，腔内见少量纤维素样血栓 图5 瘤细胞CD56阳性，SP法 图6 瘤细胞TIA-1阳性，SP法 图7 瘤细胞Ki-67增殖指数>90%，SP法 图8 EBER分子原位杂交示瘤细胞核阳性

表1 22例皮肤IVNKL的临床及随访资料

12～16.*每个具体病例信息不祥；CD3ε.表面CD3分子；EBER(+).EBV编码的小RNA原位杂交阳性；CVAD.环磷酰胺+吡柔比星+长春新碱+地塞米松；VP-16.依托泊苷；CODOX-M/IVAC.环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、大剂量甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷和大剂量阿糖胞苷

3.3 鉴别诊断 由于IVNKL非常少见，临床和病理容易误诊和漏诊，需与以下疾病相鉴别：(1)血管内癌栓：IVNKL在血管腔内聚集，光镜形态与转移性癌栓相似，但转移癌通常有原发病灶，免疫组化可以很好地鉴别两者，前者表达淋巴系标志物，后者表达上皮标志物。(2)鼻腔原发的结外NK/T细胞淋巴瘤累及血管：两者肿瘤细胞形态和免疫表型可完全一致，均可伴有肿瘤细胞嗜血管现象，但IVNKL肿瘤细胞主要位于血管内，结外NK/T细胞淋巴瘤除了血管累及外，肿瘤主体在血管外，结合临床病史及光镜下特点不难鉴别。(3)NK细胞白血病：白血病细胞常累及血管，形态及免疫组化表型与IVNKL相似，但骨髓象及外周血涂片可查见异型瘤细胞，而IVNKL很少有外周血、骨髓和淋巴结受累，且瘤细胞几乎不出现于血管外。(4)皮肤炎性病变：两者临床表现相似，皮肤活检可资鉴别，炎症时可见淋巴细胞在淋巴管内聚集，而不是小血管且聚集的细胞主要为成熟的小淋巴细胞。(5)反应性血管内皮细胞瘤病：真皮或皮下组织内毛细血管簇状和弥漫状增生，血管内皮细胞呈肾小球样增生伴有纤维素性血栓，但增生的内皮细胞与IVNKL瘤细胞形态不同，免疫组化标记更容易区别两者。

3.4 发病机制 IVLCL的瘤细胞为什么只存在于血管内而不出现于血管外呢？有学者在对IVLBCL的研究中发现肿瘤细胞缺乏CD29和CD57黏附分子的表达，以此来解释肿瘤细胞未浸润到血管外的原因，相似的机制是否存在于IVNKL中还不太清楚。另有学者认为宿主CD11a/CD18受体缺乏导致肿瘤细胞不能溢出到血管外，但是有研究发现IVTCL中存在CD11a/CD18阳性，因此CD11a/CD18介导的机制也不能完全解释其原因。从已报道的病例可以看出，IVNKL与EBV感染密切相关，EBV感染在这一肿瘤的发病过程中起了一定的作用[2]。由于总体病例很少，具体机制不详，还需要收集更多的病例进行深度研究。

3.5 治疗及预后 目前对于IVNKL的治疗与IVLBCL相似，国际上多采用CHOP方案化疗，多数患者初次化疗均能获得不同程度缓解，甚至完全缓解，但经过一定时间后疾病复发，再次同样方案化疗疗效有所减低，因此需要试验性应用其他方案。个别病例报道联合蛋白酶抑制剂治疗或干细胞移植治疗，总体效果欠理想[5,8-9]。本例患者经病理确诊后，临床迅速予以L-CHOP方案化疗及对症支持治疗，患者在第一个疗程就获得缓解，皮肤症状很快消失，但经过一定时间之后皮肤症状再次出现，后又同样方案化疗，效果亦较明显，现随访观察中。IVNKL是高级别淋巴瘤，总体预后较差，文献报道的病例确诊后将近一半的患者1年内死亡；4例患者存活超过1年，其中1例患者已死亡[3]；仅1例患者带瘤生存3年[12]；本例患者因新近报道，目前状况尚好，仍在观察中。一般认为病变局限者预后较好，尤其是单纯皮肤受损者；多系统受累者预后较差。因此，如临床疑似本病应及时做皮肤病理活检，明确诊断后予以系统性化疗以提高患者的生存期。

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时间：2017-2-27 10:14

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蔡兆根，男，副教授。Tel: (0552)3070209，E-mail: chzgen@163.com 汪向明，男，副主任医师，副教授，通讯作者。E-mail: bbbwcx666@163.com

R 730.2

A

1001-7399(2017)02-0205-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.022

接受日期：2016-07-11