赵 明，何向蕾，张大宏，滕晓东

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WHO(2016)泌尿男性生殖系统肿瘤组织学分类解读

赵 明1，何向蕾1，张大宏2，滕晓东3

泌尿系统肿瘤；男性生殖器官肿瘤；病理学；WHO分类

WHO(2004)泌尿男性生殖系统肿瘤的病理学和遗传学分类分册(以下简称旧版分类)问世以后十多年间见证了该领域的肿瘤病理学和分子遗传学的巨大演化和飞跃。特别是2005年～2014年的10年间，国际泌尿病理协会(international society of urological pathology, ISUP)召开了至少5次会议，对泌尿男性生殖系统各器官肿瘤的病理学诊断、分类、规范化取材和报告等内容进行了广泛讨论并达成了一系列共识[1-5]。这些内容和变化需要逐渐体现在病理医师的常规实践和报告中，为进一步精细化临床诊断和治疗提供足够的理论依据。因此，WHO召集来自21个国家的110名泌尿病理专家编写了第4版泌尿男性生殖系统肿瘤的病理学和遗传学分类(以下简称新版分类)，并在2016年年初问世[6]。

与旧版分类相比，新版分类在泌尿男性生殖系统各器官的病理学和遗传学内容上均有较大的变化，集中体现在更多循证医学和多学科讨论的基础上，使得肿瘤的命名和分类更科学、合理，更具有普遍的接受性和临床指导意义[6]。本文就新版分类的主要变化作一简要概述，介绍各器官肿瘤的组织学分类进展及其临床意义。

1 肾脏肿瘤WHO分类的主要变化和进展

1.1 新增肾肿瘤实体 与旧版分类相比，新版分类在2012年IUSP温哥华肾肿瘤分类[3,7]基础上新增了5个肾细胞癌亚型，各自具有独特的临床病理学、免疫表型和分子遗传学特征：(1)遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma syndrome-associated renal cell carcinoma, HLRCC)，患者或家族内存在延胡索酸水化酶基因的胚系突变，常伴发有皮肤或子宫多发性平滑肌瘤病，HLRCC相关的肾细胞癌组织学上多数由乳头状结构组成，瘤细胞具有丰富的嗜酸性胞质，大而明显的嗜酸性核仁以及透明的核仁周空晕，类似于病毒包涵体和霍奇金淋巴瘤的核仁。肿瘤预后差，进展迅速。(2)琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷相关型肾细胞癌：其在2012年温哥华肾肿瘤分类中归入暂定的肾细胞癌亚型中，在新版分类中被正式认定为独立的肾细胞癌实体。肿瘤好发于年轻成人，大多数存在SDH基因的胚系突变，可伴随有SDH突变相关的副神经节瘤或胃肠道间质肿瘤。SDH缺陷相关型肾细胞癌形态学上特征性的表现为瘤细胞胞质内的透明空泡和絮状包涵体，免疫表型上肿瘤特征性的显示SDHB蛋白表达缺失。大多数低核级别患者预后较好，高核级别和显示肉瘤样分化者长期预后差[8]。(3)管状囊状肾细胞癌：肿瘤在大体上和镜下几乎完全由大小不等的薄壁囊肿构成，囊肿被覆高核级别的嗜酸性瘤细胞，大多数肿瘤预后较好，偶尔可发生远处转移。(4)获得性囊性肾病(acquired cystic disease, ACD)相关性肾细胞癌：肿瘤常发生于终末期肾病和ACD的背景中，组织学上表现为筛状、微囊和裂隙状结构，常见细胞内外空泡和草酸钙结晶沉积。大多数肿瘤表现为惰性的生物学进程。(5)透明细胞乳头状肾细胞癌：可发生于终末期肾病或VHL综合征基础之上，组织学上表现为分支透明小管、乳头、囊肿和实性结构的组合，常见瘤细胞核朝细胞顶部上移产生类似于分泌期子宫内膜可见的核下空泡，部分区域可见血管平滑肌间质增生，与所谓的肾脏血管平滑肌腺瘤样肿瘤(renal angiomyoadenomatous tumor, RAT)构成一个肿瘤谱系。免疫组化标记弥漫表达CK7和CA9(杯口状着色模式)，局灶或弱表达CD10，不表达α-甲基酰基辅酶A消旋酶(AMACR)。生物学上为惰性或低度恶性肿瘤。此外，t(6；11)易位性肾细胞癌由于与Xp11.2/TFE3易位相关性肾细胞癌具有密切的内在联系和相关性，因此在新版分类中统称为小眼转录因子(MiTF)家族易位性肾细胞癌。其它最近报道的肾细胞癌(包括甲状腺滤泡样肾细胞癌、ALK易位性肾细胞癌、TCEB1突变相关性肾细胞癌等)，由于目前报道的病例数较少，临床病理特征尚不够明确，因此新版分类仅简要提及并未做详细描述。旧版分类中神经母细胞瘤相关的肾细胞癌在现在看来某些应该是MiTF家族易位性肾细胞癌，因此在新版分类中不再将其作为一个独立的实体。

1.2 对已知类型肾肿瘤的再认识 按照旧版分类严格定义诊断的多房囊性肾细胞癌，长期的随访证据表明肿瘤在完整切除的情况下几乎无复发和转移的潜能，因此新版分类将其更名为具有低度恶性潜能的多房囊性肾细胞肿瘤，将“癌”从诊断术语中去除，以避免引起患者不必要的心理和经济负担[3,6,9]。乳头状肾细胞癌传统上根据上皮是否复层化和核级别一般分为1型和2型，新版分类认识到某些乳头状肾细胞癌可具有混合性的两种核特征，2型乳头状肾细胞癌可能只是乳头状肾细胞癌的一个分子亚型。具有嗜酸性颗粒状胞质和低核级所谓的“嗜酸细胞乳头状肾细胞癌”[10]，由于对其临床病理和生物学特征的认识尚不够充分，因此在新版分类中并未被视为一个独立的肾细胞癌实体。

乳头状腺瘤在旧版分类中界定为肿瘤无包膜，具有乳头状和管状结构且直径≤0.5 cm，>0.5 cm者则诊断为乳头状肾细胞癌，而在新版分类中乳头状腺瘤的诊断阈值更改为直径≤1.5 cm，主要根据在于有证据表明小的低级别乳头状肿瘤无转移的潜能。因此，在肾肿瘤穿刺活检标本中诊断乳头状腺瘤应特别小心，因为此时是否存在包膜以及核的异质性均可能无法明确。另外，供体肾脏存在乳头状腺瘤并非肾移植的禁忌症，因此乳头状腺瘤直径诊断阈值的提高可对肾移植的临床决策产生较大影响。越来越多的证据表明混合性间质上皮肿瘤和成人囊性肾瘤属于同一肿瘤的不同形态学谱系，因此，在新版分类中将两者列入同一主题下并称为混合性上皮间质家族肿瘤[9]。儿童囊性肾瘤则具有明显不同的临床病理和遗传学特征，包括存在DICER1基因突变[11]，现在认识到其为一种完全分化形式的儿童肾母细胞瘤，因此归入肾母细胞相关肿瘤范畴内。肾脏类癌由于预后相对差，并常见远处转移，在新版分类中更名为高分化神经内分泌肿瘤，与小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌以及副节瘤一起归入神经内分泌肿瘤范畴内。

1.3 肾细胞癌新的核分级系统 组织学分级对肾细胞癌的预后评估具有重要的临床意义，之前一直沿用的是Fuhrman核分级系统，但该系统存在明显的局限性，分级需要考虑包括核大小、形状、核仁大小、染色质等多个形态学参数，因此存在明显的观察者本身和之间的评估差异性。新版分类采用2012年ISUP提出的核分级系统[3,7]，该系统依据瘤细胞的形态以及不同倍数视野下核仁的明显程度分为4个级别。ISUP/WHO 1级：400倍下瘤细胞无核仁或核仁不明显；ISUP/WHO 2级：400倍下瘤细胞可见清晰的核仁，但在100倍下核仁不明显或不清晰；ISUP/WHO 3级：100倍下可见清晰的核仁；ISUP 4级：瘤细胞显示肉瘤样或横纹肌样分化；或者含有瘤巨细胞；或者为明显多形性的核伴有成簇的染色质。新分级系统主要适用于透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌，对其它类型的肾细胞癌分级仅作参考。

2 膀胱肿瘤WHO分类的主要变化和进展

2.1 尿路上皮肿瘤的组织学分级 新版分类沿用旧版分类和1998年ISUP对尿路上皮癌的分级方法[12-13]，非浸润性肿瘤包括乳头状型和平坦型。非浸润性乳头状肿瘤(包括内翻性和外生性)分为4个级别：乳头状瘤、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别乳头状尿路上皮癌、高级别乳头状尿路上皮癌。平坦型肿瘤除了异型增生和原位癌外，新增恶性潜能未定的尿路上皮增生这一诊断范畴[14]，使得平坦型肿瘤的分类与乳头状肿瘤的分类对应起来，该类病变组织上表现为尿路上皮明显增厚，无极向紊乱和细胞的异型性，可伴有局灶乳头状增生而无真性乳头形成，大多数与乳头状肿瘤并存或先前曾有乳头状肿瘤的病史，罕见情况下可单独存在。分子遗传学研究表明恶性潜能未定的尿路上皮增生常见9号染色体缺失以及纤维母细胞生长因子受体3基因的异常，因而支持将其归类为肿瘤性病变。浸润性尿路上皮癌一般直接分级为高级别，尽管在罕见情况下可表现为低级别的细胞形态。

2.2 浸润性尿路上皮癌新增组织学亚型和诊断术语的变化 尿路上皮癌组织学上具有明显的异质性，在进展期膀胱癌根治切除标本中，将近1/3的浸润性尿路上皮癌可伴有不同比例的异质性组织学成分，包括鳞状、腺样、合体滋养层细胞分化以及其他类型等，在新版分类中统称为浸润性尿路上皮癌伴有异源性分化，尽管这些异源性成分在肿瘤分期相同的情况下对预后的影响仍不十分明确，但WHO推荐在诊断报告中指出异源性成分的组织学类型和比例，已有证据表明当普通型尿路上皮癌伴有微乳头状癌和小细胞癌成分时，预后明显更差。新版分类中巢状变异型尿路上皮癌除了小巢状变异型之外新增大巢状变异型，瘤细胞形态大多数较温和，呈宽阔的巢团状结构生长，在活检标本中可类似于布氏巢或内翻性乳头状瘤等良性病变，但根治切除标本中常见固有肌层的浸润或脂肪组织的侵犯。浆细胞样尿路上皮癌在旧版分类中已被视为一个独立的亚型，新版分类对其形态学谱系进行了进一步拓宽，肿瘤细胞除了可表现为浆细胞样之外，还可呈现为弥漫性的淋巴细胞样、横纹肌样或印戒细胞样，生物学上高度侵袭性，预后差。新版分类将苗勒腺体来源的肿瘤包括透明细胞腺癌和罕见的子宫内膜样腺癌单独归入一组，这类肿瘤主要发生于女性尿道，常见子宫内膜异位症或苗勒腺体异位症，推测为其前驱病变，肿瘤在组织形态和免疫表型上与女性生殖系统发生的肿瘤基本相同。新版分类新增起源于膀胱憩室的肿瘤，膀胱憩室中尿路上皮肿瘤的发生率约为14%，大多数发生于获得性憩室，组织学上半数为非浸润性肿瘤，半数为浸润性癌。膀胱憩室壁仅由尿路上皮和其下的黏膜固有层组成，无固有肌层，因此起源于膀胱憩室的浸润性癌无pT2分期，这一点与膀胱原发的浸润癌分期不同。脐尿管残件起源的肿瘤新增对黏液性囊性肿瘤的分类，与卵巢发生的黏液性肿瘤分类基本相似，分为4个类型：黏液性囊腺瘤，低度恶性潜能的黏液性囊性肿瘤，低度恶性潜能的黏液性囊性肿瘤伴有上皮内癌，以及浸润性囊腺癌(包括局灶浸润性和明显浸润性)，其中大多数为低度恶性潜能的黏液性囊性肿瘤[15]。

3 前列腺癌WHO分类的主要变化和进展

3.1 新增前列腺癌实体 前列腺导管内癌(intraductal carcinoma of the prostate, IDC-P)和大细胞神经内分泌癌。尽管在20世纪90年代就已被认识，但直到最近IDC-P才引起泌尿病理医师的广泛关注，与其他器官定义的导管内癌为一种浸润前病变不同，IDC-P通常是前列腺癌演化的晚期事件，大多数代表侵袭性前列腺癌在导管或腺泡内的增生和扩散[16]。新版分类定义IDC-P为前列腺导管或腺泡内的肿瘤性增生，具有前列腺高级别上皮内肿瘤(high grade prostate intraepithelial neoplasia, HGPIN)的某些特征(如保留有基底细胞)，但显示更大程度的结构和细胞的异型性，大多数与高级别、高分期的浸润性前列腺癌有关。诊断IDC-P的形态学标准包括：(1)致密的筛状结构或实性细胞巢伴有非局灶性的粉刺样坏死；或(2)疏松的筛状或微乳头状结构伴有明显的细胞异型性(核大小≥6倍于正常前列腺上皮细胞核)。绝大多数的IDC-P与Gleason评分7分以上的浸润性腺癌并存，少数可与Gleason评分3+3=6分的腺癌共存[5]；罕见情况下IDC-P可无伴随的浸润性腺癌而单独存在，而在这种情况下IDC-P的临床意义尚不明确，有可能是介于HGPIN与浸润癌之间的另一种前驱病变[16-17]。因此，新版分类目前不推荐对IDC-P进行Gleason分级，但如果在穿刺活检标本中发现孤立性IDC-P，推荐在备注中说明IDC-P在大多数情况下与侵袭性的浸润癌并存，可能需要立即重新活检。最后，认识IDC-P更具有临床指导意义的是需要与HGPIN区分，两者具有相似的结构特征，但前者与侵袭性前列腺癌相关，需要立即治疗，而后者仅需随访即可；除了依靠形态学特征区别之外，PTEN和ERG免疫组化染色可帮助鉴别诊断：IDC-P常见PTEN表达缺失和ERG过表达，而HGPIN刚好相反[18]。新版分类前列腺神经内分泌肿瘤范畴内新增大细胞神经内分泌癌实体，肿瘤绝大多数发生于普通型前列腺腺癌激素治疗后，组织学和免疫表型特征与其他部位发生的大细胞神经内分泌癌基本相似，预后差，顺铂等药物化疗后平均存活率仅7个月[19]。

3.2 前列腺腺泡性腺癌新增亚型 新版分类将前列腺腺泡性腺癌分为8个亚型，与旧版分类相比新增微囊性腺癌和多形性巨细胞癌亚型。微囊性前列腺腺癌顾名思义肿瘤主要由大小不等的扩张囊肿构成，组织学上可能容易误诊为前列腺萎缩伴继发性囊性扩张。微囊性腺癌绝大多数与普通型腺泡性腺癌共存，囊性扩张的腺体直径平均10倍于周围腺泡性腺癌的腺体大小，被覆上皮具有明显的核仁[20]。Gleason分级一般为3级。多形性巨细胞癌罕见，目前不超过10例报道，临床进程具有高度侵袭性；肿瘤细胞具有明显的多形性和怪异性核，部分患者有先前的激素治疗或放疗史[21]。在诊断前列腺多形性巨细胞癌之前，需要除外其它器官累及或转移过来的巨细胞癌，如尿路上皮癌等。

3.3 前列腺癌Gleason分级的新变化和新的预后分组 新版分类对前列腺癌Gleason分级的修订和变化比较大，基本上采用了2014年ISUP前列腺癌Gleason分级的共识意见[5]，不仅更为详细和明确地界定了前列腺癌Gleason各级别的形态学标准，同时还提出了一套以预后区别为基础的新的分级系统，称为前列腺癌分级分组(Grading Groups)系统。

Gleason分级的新变化主要包括：(1)无论腺体大小和轮廓，所有的浸润性筛状腺癌均分为Gleason 4级；(2)所有的肾小球样前列腺腺癌均分为Gleason 4级；(3)具有黏液分泌特征的前列腺腺癌忽略细胞外黏液的存在根据腺体的结构来进行Gleason分级，一般分为Gleason 3或4级；(4)如前所述，IDC-P不推荐进行Gleason分级，只在报告中单独列出并在备注中指出其常常伴发于高级别的前列腺癌；(5)避免在活检标本中诊断Gleason评分为2～4分的腺癌；(6)Gleason 3级的前列腺腺癌组织学上表现为单个的癌性腺体；腺体轮廓可允许出现分支状腺体，但无腺体的融合；腺腔轮廓完整，可允许出现不规则腺腔。在明确的Gleason 3级腺癌的背景中出现局灶腺体结构不清或融合，可能是邻近腺体的斜向或断头切面造成，此时应避免过诊为存在Gleason 4级的腺癌。此外，在Gleason 3级的背景中出现局灶的腺体结构不清或融合，可能被过诊断为Gleason 4级；因此，为了避免误诊，诊断Gleason 4级的腺癌需要在10倍物镜下可见；(7)Gleason 4级前列腺腺癌的组织学构型包括：筛状腺体、具有肾小球样结构的腺体、腺腔融合的腺体以及腺腔结构形成不完整的腺体。所谓的“超肾瘤样(hypernephromatoid)” Gleason 4级的组织学构型不再推荐使用。当肿瘤的组织学构型介于Gleason 3和4级之间，或者组织挤压/物理损伤明显造成分级困难时，此时应使用较低的分级即3级；(8)对穿刺活检和根治切除标本中Gleason总评分为3+4/4+3=7分的腺癌，在报告时推荐指出Gleason 4级腺癌的比例，这对某些患者的临床处理可能具有重要的意义，比如诊断一个Gleason 3+4=7分伴有很少量的4级前列腺腺癌，临床医师可能会考虑积极地随访和监控而非进一步治疗，而对于一个伴有较多量4级腺癌的处理则明显不同；(9)Gleason 5级前列腺腺癌的组织学构型包括：实性细胞巢(小巢，中等大小，大巢)、实性成片生长，单个或条索状细胞以及筛状腺体伴有明确的肿瘤性坏死，新版分类认为小实性细胞柱，以及中到大的实性细胞巢伴有散在的菊形团样腔隙的构型也应分级为Gleason 5级。目前，大量的证据表明前列腺腺癌的预后分级和分组存在明显的局限性，并不能准确的指导临床处理和预后评估。因此，新版分类沿用和采用了ISUP(2014)共识会议提出的一套以预后分组区别为基础的新的分级系统，称为前列腺癌分级分组系统[5](表1)，新的预后分组系统主要是基于一项包括5个大的综合性医学机构，20 845个根治切除前列腺标本，平均随访3年在内的大型研究，以无PSA生物学进展为基准，将前列腺癌分成5个具有明显区别的组别[22]。在实践过程中，为了简化从Gleason分级系统到新的预后分组系统之间应用的过渡，目前推荐在病理报告中同时将两者列出。比如Gleason评分为3+4=7的腺癌可以写成 “前列腺腺癌，Gleason评分3+4=7(分级分组2/5组)”。

4 睾丸生殖细胞肿瘤WHO分类的主要变化和进展

表1 ISUP 2014前列腺癌分级分组系统及其形态学标准

△在根治切除或穿刺活检标本中，若95%以上为融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体或无腺体结构形成的成分，<5%的为腺腔结构完整的腺体成分，后者不计算在分级分组系统之内；▲融合的/筛状/腺腔结构不完整的腺体可为第三比例的构成部分

4.1 睾丸生殖细胞肿瘤前驱病变术语命名的变化和统一 目前已经认识到绝大多数青春期后发生的浸润性生殖细胞肿瘤起源于一个共同的前驱病变，或者称为浸润前病变。历史上，包括前几版的WHO分类在描述这一前驱病变时引用了多个诊断术语，如睾丸原位癌、睾丸上皮内肿瘤、原位性腺细胞肿瘤、小管内生殖细胞肿瘤、未分类型(intratubular germ cell neoplasia, unclassified, IGCNU)等，其中在欧洲使用比较广泛的是睾丸原位癌，而在北美应用更多的是IGCNU这一诊断术语。缺乏统一的术语命名明显造成了病理医师和临床医师对这一概念认识和理解的混淆。同时，这些诊断术语不可避免的存在一些缺陷，并不能很好的反映睾丸前驱病变的本质特征。原位癌和上皮内肿瘤通常用来描述上皮性肿瘤的前驱病变，而睾丸生精细胞为非上皮来源的组织；IGCNU中的未分类型这一名称的指代意义并不明确，是未分化还是分化不明确还是指其它，不仅不能很好的反应疾病的本质同时还会造成更多理解上的混乱。基于此，新版分类经过长期的讨论对睾丸生殖细胞肿瘤的前驱病变正式引入原位生殖细胞肿瘤(germ cell neoplasia in situ, GCNIS)这一统一的诊断术语[23]。GCNIS中的“原位”特指肿瘤细胞局限于生精小管内的基膜与支持细胞之间(即生精细胞微环境内)，GCNIS的病变细胞通常呈线状排列于小管的基膜之上，具有与浸润性精原细胞瘤相似的细胞学和免疫表型特征。GCNIS在命名上即已经明确与小管内生殖细胞肿瘤的区别，后者主要是小管内的精原细胞瘤和小管内的胚胎性癌，与GCNIS局限于生精细胞微环境内不同，小管内生殖细胞肿瘤通常充满整个生精小管，其内无支持细胞存在。小管内生殖细胞肿瘤大多数是浸润性生殖细胞肿瘤于小管内生长的表现，偶尔单独存在时可能是介于GCNIS与浸润性生殖细胞肿瘤之间的一种过渡状态。GCNIS还需与小管内成熟阻滞的生殖细胞相鉴别，生殖细胞成熟阻滞可导致GCNIS的形成，但并非一成不变，而GCNIS不经治疗几乎总会演化为浸润性生殖细胞肿瘤，因此，两者鉴别具有重要的临床意义。与GCNIS相比，浸润性生殖细胞肿瘤中成熟阻滞的生殖细胞分布通常更弥漫，常见脱离生精细胞微环境于管腔中央分布，细胞学上常见双核表现，缺乏GCNIS丰富的透明胞质和明显的核仁。免疫表型上两者均表达OCT3/4和胎盘碱性磷酸酶，GCNIS弥漫表达CD117而成熟阻滞的生殖细胞不表达。

4.2 浸润性生殖细胞肿瘤的分类变化 旧版分类中睾丸生殖细胞肿瘤的分类主要是基于形态学特征，根据肿瘤是单一组织学构成还是多种组织学构成而分类。但近年来，随着对睾丸生殖细胞肿瘤组织发生学的研究和认识不断地深入，特别是认识到青春期前和青春期后发生的形态学几乎相似的肿瘤可具有完全不同的分子遗传学特点和临床表现之后，病理医师对旧版分类的合理性提出了广泛的质疑。新版分类主要根据肿瘤是否起源于GCNIS分为两大类：即起源于GCNIS的生殖细胞肿瘤和与GCNIS无关的生殖细胞肿瘤(图1)。与GCNIS相关的生殖细胞肿瘤具有相似的流行病学特点，共同的遗传学特征即12号染色体短臂的遗传物质扩增(主要是等臂的短臂染色体)和组织形态学背景(生精小管萎缩、基膜增厚伴玻璃样变性、间质增宽伴纤维化、精子发育障碍、微钙化形成等)。与GCNIS无关的生殖细胞肿瘤则明显是一组异质性肿瘤，其中所谓的“精母细胞性精原细胞瘤”目前认为是与经典的精原细胞瘤完全无关的肿瘤，主要是与GCNIS无关，因此在新版分类中从精原细胞瘤亚型中分出并归入与GCNIS无关的生殖细胞肿瘤范畴内，且更名为“精母细胞性肿瘤”，以进一步强调其与精原细胞瘤的区别。畸胎瘤和卵黄囊瘤均可分别起源于GCNIS或与之无关，与GCNIS相关和无关的卵黄囊瘤和畸胎瘤在形态学上可能非常相似，但在组织发生以及生物学进程上完全不同，因此在新版分类中，起源于GCNIS的卵黄囊瘤和畸胎瘤由于绝大多数发生于成年人因而分别命名为青春期后型卵黄囊瘤和畸胎瘤，与GCNIS无关的由于大多数发生于儿童因而分别命名为青春期前型卵黄囊瘤和畸胎瘤。值得注意的是，尽管分类如此，仍然有少数例外，如青春期前型的畸胎瘤和卵黄囊瘤有少数可发生于青春期后患者，而青春期后型的畸胎瘤和卵黄囊瘤亦可有少数发生于青春期前患者。青春期前型的卵黄囊瘤大多数单独发生，少数与畸胎瘤并存，大多数为临床Ⅰ期，生物学行为低度恶性；而青春期后型卵黄囊瘤极少单独发生，大多数为混合性生殖细胞肿瘤的一部分，生物学行为高度恶性，常见复发和远处转移。青春期前型畸胎瘤绝大多数为良性，而青春期后型畸胎瘤几乎总是恶性。

新版分类明确了青春期前型畸胎瘤的亚型，包括表皮样囊肿、皮样囊肿以及类癌(高分化神经内分泌肿瘤)。在旧版分类中，睾丸滋养细胞肿瘤分为绒毛膜癌和非绒毛膜癌性滋养细胞肿瘤，在新版分类中，后者进一步分为胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor, PSTT)、上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)以及侵袭性较弱的囊性滋养细胞肿瘤(cystic trophoblastic tumor, CTT)[24-25]。

图1 2016年WHO睾丸生殖细胞肿瘤分类

5 阴茎肿瘤WHO分类的主要变化和进展

阴茎发生的上皮性肿瘤绝大多数起源于龟头、冠状沟以及包皮被覆黏膜的鳞状细胞癌。新版分类根据肿瘤与HPV的相关性将阴茎鳞状细胞癌分为两大类：HPV相关性亚型和非HPV相关性亚型。HPV相关性亚型包括较常见的基底样鳞状细胞癌、湿疣样鳞状细胞癌，少见的基底-湿疣样混合性鳞状细胞癌、乳头-基底样鳞状细胞癌、透明细胞性鳞状细胞癌，以及非常罕见的淋巴上皮瘤样癌和髓样鳞状细胞癌。基底样鳞状细胞癌高度侵袭性，常见淋巴结转移，而湿疣样鳞状细胞癌侵袭性相对较弱，罕见淋巴结转移。非HPV相关性亚型主要是普通型鳞状细胞癌，其它还包括假增生性鳞状细胞癌、腺样型鳞状细胞癌、疣状鳞状细胞癌、隧道型鳞状细胞癌、乳头状鳞状细胞癌、腺鳞癌以及肉瘤样癌。假增生性鳞状细胞癌主要发生于老年男性，常伴发硬化性苔藓，组织学上类似于假上皮瘤样增生[26]。腺样型鳞状细胞癌，组织学上类似于腺癌，生物学上表现为侵袭性。疣状鳞状细胞癌为一种从不转移的低级别亚型；隧道型鳞状细胞癌罕见，认为是疣状鳞状细胞癌的变异型，组织学上呈现为迷路样的生长方式，生物学上为低级别，无转移潜能[27]。肉瘤样鳞状细胞癌高度侵袭性，预后差。

阴茎癌的组织学分级分为3级，分别为高分化(1级)：肿瘤细胞形态学上类似于正常的鳞状细胞，呈不规则巢团状生长，间质稀少；低分化(3级)：瘤细胞多形性，核深染，常见核分裂，组织学上呈小巢状浸润性生长伴有明显的间质反应，角化不明显；中分化(2级)：形态学上介于1级和3级之间。前驱病变阴茎上皮内肿瘤(penile intraepithelial neoplasia, PeIN)同样分为HPV相关性和非HPV相关性，前者包括基底样和湿疣样以及混合的基底-湿疣样型PeIN，后者称为分化型PeIN。这一分类方法与肛管和女性外阴上皮内肿瘤的分类基本相似[28]。

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时间：2017-2-27 10:14

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170227.1014.002.html

1浙江省人民医院病理科、2泌尿外科，杭州 3100143浙江大学医学院附属第一医院病理科，杭州 310003

赵 明，男，硕士，主治医师。Tel: (0571)85893289， E-mail: zhaomingpathol@163.com 滕晓东，男，硕士，主任医师，通讯作者。E-mail: teng1723@163.com

R 737.1

A

1001-7399(2017)02-0119-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.001

接受日期：2016-10-25