孙宗扬，王金泉，蒙建菊，王俊丽

(新疆农业大学动物医学学院，新疆乌鲁木齐 830052)

脂肪与肥胖相关基因和脂肪形成关系的研究进展

孙宗扬，王金泉*，蒙建菊，王俊丽

(新疆农业大学动物医学学院，新疆乌鲁木齐 830052)

脂肪与肥胖相关(FTO)基因是一个与人类肥胖紧密相关的基因。自该基因被确定后，建立了各种动物模型来探究FTO基因与肥胖之间可能存在的联系机制，早期的许多研究主要集中于FTO基因通过中枢调节食物摄入量的机制方面。然而，新的研究发现脂肪组织的发育及功能与FTO基因和肥胖存在一定的关联，FTO基因在脂肪的形成中发挥一定的作用，研究包括FTO基因对脂肪细胞形成的影响，对脂肪形成过程中的影响，在脂肪形成中的催化作用以及影响脂肪形成机制的影响，主要探讨了FTO基因对脂肪组织和肥胖的影响。随分子生物学技术的不断改进及发展，FTO基因等多个与肥胖、脂肪相关的酶被发现和关注，这些酶的研究将为防治肥胖提供更多的理论依据。

FTO基因；脂肪组织；脂肪细胞；脂肪的形成；机制

肥胖已经成为当前和潜在于未来几代人的主要健康危机。根据世界卫生组织的数据表明全球约有14亿的超重人群[1]。最让人担忧的是肥胖及其并发症对社会经济发展产生了影响。世界卫生组织估测全球2%～7%的医疗保健支出是由于体重过高引起的[2]。因此，肥胖形成的机理已成为世界性的研究课题。

在2007年，许多研究小组经全基因组关联研究和人口统计基本方法确认出脂肪与肥胖相关(fat mass and obesity-associated gene,FTO)基因第一内含子上的SNP(single nucleotide polymorphism)与欧洲的肥胖人群存在联系[3]。此后，许多研究表明除欧洲人外，在东亚人，南亚人，非洲人，西班牙人以及印第安人的FTO基因第一内含子上的SNP与体重之间存在联系[10]。这些结果表明在全球范围内的人群中的FTO基因 SNP都会对肥胖产生影响，但没有发现SNP与脂肪组织中FTO基因的表达水平的联系。本文就FTO基因与脂肪形成过程中存在的联系进行了综述。

1 FTO基因对脂肪细胞形成的影响

研究表明FTO基因在脂肪细胞形成过程中会产生表达，新产生的脂肪细胞起源于脂肪前体细胞，又源于间充质干细胞。人工培养的脂肪前体细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中，FTO基因在脂肪形成的早期阶段表现出很高的表达量，但在脂肪形成末期表达下降[5-7]。

以上研究表明FTO基因在脂肪形成的过程中有一定的作用，会调节脂肪前体细胞的增殖[8]。事实上，在3T3L脂肪前体细胞去除FTO基因会减少脂肪的生成[6,9]，在猪脂肪前体细胞中也产生相同结果[10]。去除FTO基因的小鼠胚胎成纤维细胞表现出减少脂肪的生成，而在超表达FTO基因的小鼠前体脂肪细胞，3T3L1脂肪前体细胞及猪脂肪前体细胞中会增强脂肪的生成[11,9,10]。

这些研究结果中，FTO基因超表达小鼠在断奶8周后饲喂高脂饲料增加性腺周围白色脂肪组织的脂肪细胞与WT小鼠相比，然而，在断奶时，FTO基因超表达的小鼠与WT相比较，脂肪细胞数量没有明显的变化。清楚地表明在小鼠成年期，FTO基因会促进脂肪的形成，而对发育期小鼠的无作用[11]。在成年期饲喂高脂饲料对促进脂肪的形成是非常重要的，研究表明通过不同的信号传导机制及脂肪前体细胞的不同亚群[12]，尤其是AKT2/PI3K信号通路已证明促进脂肪细胞的形成，但对发育期的脂肪细胞的形成不是所必须，暗示着胰岛素信号促进脂肪细胞的形成明显依赖于营养因素，相比之下，发育期的脂肪细胞主要在器官的形成期间具有一定的作用[12]。

2 FTO基因在脂肪形成中的催化活性作用

FTO基因编码一种戊酮二酸(2-oxoglutarate，2OG)依赖的核酸去甲基化酶[13]，其主要底物可能是RNA中的m6A甲基腺苷[14]。在3T3L1脂肪前提细胞中超表达全长的野生型FTO基因可增强脂肪的形成，相反，超表达无活性的R96Q FTO基因对脂肪的形成无影响[9]。相似的，在去除FTO基因的3T3L1细胞中，可以通过催化野生型FTO基因的表达促进脂肪的形成而不是催化无活性的FTO基因[6]；在脂肪形成的有丝分裂克隆扩增阶段期间细胞增值减少，可通过催化野生型FTO基因表达使其增殖，而不是通过催化无活性的R313A FTO基因。

在猪脂肪细胞中，超表达FTO基因会减少m6A水平，去除FTO基因会增加其水平[15]。有趣的是，超表达METTL3 m6A甲基化酶会产生与去除FTO基因相似的效果，而沉默METTL3却没有什么影响[10]。在AMPKα模型小鼠中，脂肪细胞中激活AMPK显著降低了FTO基因表达水平,显著提高了脂肪细胞m6A甲基化水平；但抑制AMPK对m6A甲基化和FTO基因表达水平无显著影响,三甲基甘氨酸可以激活AMPKα1,m6A甲基化水平[16]。可通过化学的方法(通过甲基甜菜碱)模仿去除FTO基因的效果使增加m6A水平，而通过甲基化抑制剂环亮氨酸会减少m6A水平类似于超表达FTO基因[10]。对发育期的小鼠可通过补充甜菜碱可减少脂肪的合成和增加脂肪的分解，不受高能量诱发对肝的损伤，说明FTO m6Ake可能参与甜菜碱对肝损伤的保护作用[17]。在一项研究中，去除ALKBH5 m6A甲基酶，对脂肪的形成没有影响。而在脂肪形成过程中去除METTL3会增加脂质的沉积[6]。所以m6A可能在脂肪形成期间发挥作用，是其特异性底物的效果，而ALKBH5甲基化酶不是很重要的。

3 FTO基因可能影响脂肪形成的机制

FTO基因影响脂肪形成的早期阶段，刺激在体外脂肪形成的最初48 h之后的有丝分裂克隆扩增阶段[11]，其机制通路是FTO基因调控RUNX1T1实现的。SR蛋白的剪接位点的识别和在内含子区域的加工处理是很重要的，并且FTO基因被证明通过修饰m6A的 水平来调控NRF2靶基因的剪接。其中一个靶基因是RUNX1T1具有2个亚型，短亚型是促进脂肪形成的，而长亚型会减少脂肪生成。去除FTO基因会减少短亚型的表达[6]。FTO基因缺失促进RUNX1T1第6个外显子的跳跃,而METTL3的缺失可促进该外显子的保留。含有第6个外显子的RUNX1T1基因表达产物可抑制脂肪细胞分化,而缺失该外显子的RUNX1T1转录本可促进脂肪细胞分化[18]。RUNX1T1被证明调控C/EBPβ活性[19]。有趣是FTO基因被证实作为调控因子C/EBPα，C/EBPβ和C/EBPδ的转录辅激活物[20]，在一项研究中发现FTO基因沉默不影响C/EBPβ表达水平，这暗示着FTO基因作用于C/EBPβ是单向的[21]，但FTO基因可能影响C/EBPβ活性而不是它的表达量。

4 FTO基因与脂肪的生成过程

FTO基因除了参与脂肪细胞形成之外，也可能在脂肪生成过程发挥作用。在一项研究中，在人类脂肪前体细胞SGBS中，去除FTO基因对脂肪细胞的分化，分解或对葡萄糖的摄取没有影响，但减弱脂肪从头开始的合成[22]。在人的肌管中，FTO基因超表达会促发脂肪的合成和增强参与脂肪合成过程中的相关基因的表达[5]。小鼠长期饲喂高脂饲料后会使脂肪细胞总量和大小增加[23]，并且脂肪细胞形成也依赖于脂肪生成过程的终末分化阶段中的甘油三酯，这些结果暗示着在脂肪形成中FTO基因可能有两种作用(在有丝分裂克隆扩增阶段的早期和脂质形成的顶盛期间)。另一项研究显示，脂肪生成和脂肪细胞之间通过碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)调控PPARγ相联系[24]。由此可得，FTO基因可能影响ChREBP，并且它将对在脂肪前提细胞和去除FTO基因的小鼠胚胎成纤维细胞的ChREBP的表达产生影响。

5 FTO基因与瘦素(Leptin)的联系

在心肌细胞中瘦素增加FTO基因的表达是依赖于LepRb-STAT3信号通路和后续增加的P110 CUX1的亚型[25]。在大鼠下丘脑弓形核中FTO基因超表达导致STAT3 mRNA的增加[26]。另一方面，在弓形核中瘦素激活STAT3信号通路并使FTO基因的表达降低，这依赖于LepRb受体[27]。在肝细胞中，瘦素的给予，LepRb超表达和激活STAT3 与IL6通路诱导FTO基因mRNA的表达，而STAT基因沉默会抑制瘦素诱导FTO基因mRNA的表达。相反，FTO基因超表达减少瘦素诱导STAT3磷酸化和影响该信号通路的下游。此外，小鼠体内肝脏中FTO基因超表达会影响STAT3磷酸化及以相似方式影响其下游效应[28]。在猪脂肪前体细胞中pFTO(porcinc FTO)基因超表达显著增加γPPAR，C/EBPα和LPL的mRNA水平，促进脂肪的形成[29]。

在正常脂肪细胞分化下，编码阻遏蛋白ARID5B降低IRX3和IRX5的表达，变异的FTO rs1421085的编码蛋白为无活性的ARID5B(因此会增加IRX3和IRX5的产生)[30]。这种变化会导致浅褐色脂肪细胞转变为脂肪前体细胞的发育；参与耗能产热；储存白色脂肪细胞的脂质沉积；增多脂肪的沉积和体重的增加。

6 小结

FTO基因的表达是否与SNP之间存在联系，但FTO基因在脂肪形成中起着重要的作用。脂肪会增加高血压，糖尿病、心血管疾病的发生，所以研究FTO基因对人类的健康息息相关。对脂肪的研究不能只仅限FTO基因，应该从多方面对其研究，例如Leptin、Ghrelin等蛋白类激素是否共同参与对脂肪的调节。

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Progress on FTO and Adipogenesis

SUN Zong-yang,WANG Jin-quan,MENG Jian-ju,WANG Jun-li

(CollegeofVeterinaryMedicine,XinjiangAgriculturalUniversity,Urumqi，Xinjiang，830052,China)

Fat mass and obesity-associated gene (FTO) is closely associated with human obesity.Since the gene is determined,the establishment of a variety of animal models to explore possible links between FTO and obesity link mechanism,many of the early studies focused on the FTO mechanisms of food intake by central regulation.However,the new study found some associations between the development and function of adipose tissue and the FTO and obesity exist,FTO played a role in the formation of fat,the researches include the impact of FTO on fat cell formation,fat formation processes,catalytic role in adipogenesis and the impact of fat formation mechanism.The paper analyzed the impact of FTO on adipose tissue and obesity.With the continuous improvement and development of molecular biology techniques,FTO and obesity and other fat-related enzymes were found,and the study of these enzymes will provide more references for obesity prevention and treatment.

FTO gene; adipose tissue; adipogenesis; lipogenesis; mechanism

2016-07-24

国家自然科学基金项目(31460646)

孙宗扬(1990- )，男，山东临沂人，硕士研究生，主要从事动物生长调控研究。*通讯作者

文献标识码:A 文章编号:1007-5038(2017)02-0082-04