杜莉，卢顺娇，王英超，张耀方

（天津农学院基础科学学院，天津 300384）

胰高血糖素样肽-1生物学功能的研究进展

杜莉，卢顺娇，王英超，张耀方＊

（天津农学院基础科学学院，天津 300384）

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素，可以促进胰岛β细胞的增殖和胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，抑制胃排空，显著降低2型糖尿病病人的血糖水平；此外，GLP-1对于保护心血管系统，降低心血管疾病的风险等方面具有积极作用。本文对阐述和分析了胰高血糖素样肽-1生物学功能的研究进展。

胰高血糖素样肽-1；胰岛β细胞；胰岛素；糖尿病

胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide -1，GLP-1）是由人的胰高血糖素原基因编码，并由肠道L细胞分泌的30多个氨基酸残基组成的一种多肽类激素，因此也叫肠促胰岛素激素，具有保护胰岛β细胞、刺激胰岛素分泌的功能[1]，且没有发生致命性低血糖的风险[2]。由胰高糖素原基因表达后加工的37个氨基酸产物GLP-1(1-37)活性较低，经酶切反应切除N段6肽后，成为具有较高活性的GLP-1(7-37)，GLP-1(7-37)也可经酰胺化成为GLP-1(7-36)酰胺[3]，这两者只有一个氨基酸不同，但GLP-1的80%循环活性来自于GLP-1(7-36)酰胺[4]。

研究表明[5]，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）广泛存在于胰岛、心脏、血管、胃肠、脑、下丘脑等组织中，其中主要表达于胰岛β细胞。GLP-1的诸多生物学功能都是由GLP-1R介导的。

1 GLP-1对胰腺的作用

1.1 GLP-1刺激胰岛素的分泌

GLP-1通过葡萄糖依赖型的方式刺激胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用[6]，其机制为：GLP-1与胰岛β细胞表面的GLP-1R结合后，通过激活腺苷酸环化酶（AC）使胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度升高，进而激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制细胞膜上钾离子通道，并激活钙离子通道，使胞内Ca2+浓度上升，从而促进细胞胞吐胰岛的排粒释放[7]。

1.2 GLP-1对胰岛β细胞的作用

GLP-1可以抑制β细胞凋亡[8]，增加胰岛素mRNA稳定性，改善胰岛β细胞胰岛素抵抗并提高其对葡萄糖的敏感性[7]。当GLP-1激活胰岛β细胞的GLP-1R时，使得胰岛素受体底物（IRS-2）浓度升高，进而GLP-1通过IRS-2磷酸化Akt/蛋白激酶B间接激活PKB，从而阻止胰岛β细胞的凋亡。而且，胰岛组织外的GLP-1R也可以呈递给GLP-1抗β细胞凋亡过程。研究发现，GLP-1可能通过调控β细胞内某些特异基因的表达，增加胞内总mRNA，从而促进β细胞增殖和再生。此外，GLP-1还可以刺激胰岛β细胞表达葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶，增强β细胞对葡萄糖的敏感性[8]。

1.3 GLP-1抑制胰高血糖素分泌

研究表明，GLP-1可以通过降低胰高血糖素分泌量而进行降糖。GLP-1通过与胰岛α细胞表面GLP-1R结合，抑制α细胞分泌胰高血糖素，使胰岛素分泌量相对增加，达到降低血糖目的[9-11]。

2 GLP-1的其它生物学功能作用

2.1 GLP-1对胃肠道作用

GLP-1可以延缓胃排空和肠蠕动。研究表明，食物可以刺激小肠L细胞分泌GLP-1。GLP-1与胃肠中的GLP-1R结合，其浓度和胃排空速率成正相关，即“回肠制动”效应。当GLP-1延缓胃排空和肠蠕动后，食物诱导的胰岛素分泌量也会相应减少，并且胰岛素的减少量比GLP-1所诱导的胰岛素分泌的量多。所以用餐后，食物可以刺激小肠L细胞分泌GLP-1，并使肠道细胞的渗透性降低，从而促进葡萄糖在肠道细胞转运，同时降低体内胰高血糖素浓度，提高胰岛素浓度，从而降低血糖水平，抑制胃部的排空[12]。

2.2 GLP-1对胰腺外周组织的作用

GLP-1可提高胰腺和胃肠以外的外周组织对胰岛素的敏感性。胰岛素的作用的肝脏、脂肪、骨骼肌等器官或组织上也存在GLP-1R，GLP-1在这些器官或组织中参与合成和代谢，主要是合成糖原或脂肪，此作用与胰高血糖素的主要作用——分解代谢相反；GLP-1也可通过调控下丘脑表达白细胞介素1和白细胞介素2的量，促进与白细胞介素相关信号传导，从而减缓食物吸收，降低机体血糖水平[3]。

2.3 GLP-1对中枢神经系统的作用

研究发现，小肠L细胞分泌的GLP-1可通过减缓胃部排空，将信号传递给大脑，或经血液循环系统与肝脏组织中节状神经节的GLP-1R作用，产生神经冲动进而刺激下丘脑及迷走神经，激活的迷走神经再作用于肝脏、胰腺和胃肠道，强烈促进胰岛素分泌，称神经肠促胰岛素分泌作用[13]。肝脏和肌肉组织中的葡萄糖浓度变化能激活大脑的GLP-1R，这些受体对饱腹感的信号传递有重要意义，从而起到抑制食欲的作用[14]。GLP-1R在下丘脑、脑干和小脑中均有不同程度的表达，主要存在于中枢神经的核心位置，GLP-1在脑干细胞中分泌后可沿着神经轴突网络传递到不同区域，作用于这些神经回路中的受体，进而抑制食欲[15]。

2.4 GLP-1对心血管的作用

经研究发现，GLP-1有调节血脂、降低血压、舒张血管、保护血管内皮细胞的功能。血管内皮细胞及血管平滑肌细胞表面广泛分布GLP-1R，GLP-1与之结合激活AC，之后产生第二信使cAMP促进生成一氧化氮（NO），NO是一种信使分子，可以限制炎症细胞相关基因表达，减少炎症细胞在血管内皮细胞的聚集。对GLP-1治疗局部缺血的心肌，能加强GLUT-1和GLUT-4的转运来增加心肌细胞摄取葡萄糖，促进恢复心肌左室的功能。研究发现GLP-1还能发挥保护心脏，主要通过cAMP、PI3K和MAPK途径防止心肌细胞的凋亡[16]。

3 结语

GLP-1不仅能保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，降血糖，还能发挥降压降脂、保护心血管系统、修复血管内皮细胞损伤等功能，是一种能从根本上改善胰岛素分泌不足及保护心血管的新型药物。目前来看，GLP-1在治疗糖尿病上具有很好的应用前景，但因其半衰期短，需要研制更加高效、稳定、经济的GLP-1制剂，这为今后的研究指明了方向。

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Research Progress of Glucagon Like Peptide -1 and Its Biological Functions

Du Li,Lu Shun-jiao,Wang Ying-chao,Zhang Yao-fang*
(College of Basic Science,Tianjin Agricultural University,Tianjin 300384)

Glucagon like peptide -1 (GLP-1) is an intestinal insulin that can induction of islet β –cell proliferation and insulin secretion,inhibition of glucagon recreation and slowing the gastric emptying,which significantly reduces blood glucose level in type 2 diabetes.In addition,GLP-1 has a positive role in protecting cardiovascular system and lowering the risk cardiovascular disease.

Glucagon like peptide -1;Isletβcell;Insulin;Diabetes

R363 文献标志码：A

2096-0387（2017）06-0097-03

天津市大学生创新创业训练计划项目“多拷贝功能互补型双元促胰岛素的构建及其降糖活性的研究”（201610061074）。

杜莉（1995—），女，安徽淮北人，本科在读，研究方向：生物制药。

张耀方（1984—），女，吉林白山人，博士，讲师，研究方向：生物制药。