曾 平，赵 杨，陈 峰，金英良，张耀东

1)徐州医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室 江苏徐州 221004 2)南京医科大学公共卫生学院生物统计学系 南京 210009

病例-对照设计的似然比罕见变异关联性检验的构建和模拟评价*

曾 平1)△，赵 杨2)，陈 峰2)，金英良1)，张耀东1)

1)徐州医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室 江苏徐州 221004 2)南京医科大学公共卫生学院生物统计学系 南京 210009

△男，1982年7月生，博士，讲师，研究方向：高维数据分析和统计遗传学方法研究，E-mail：zpstat@xzhmu.edu.cn

罕见变异；关联性分析；logistic混合模型；似然比检验

目的：发展适用于病例-对照设计的似然比罕见变异关联性分析方法。方法：在logistic混合模型的框架下基于PQL算法建立伪数据，将二分类表型转化为连续型表型的关联性分析，然后借助线性混合模型的方差成分检验执行关联性分析。采用Monte Carlo模拟评价该方法的有效性，并与现有方法进行对比。结果：模拟显示，在不同情况下包括似然比检验在内的所有统计检验都能有效控制Ⅰ型错误；在效应方向相同情况下，Burden检验、SKAT-O和MiST的统计效能高；在效应方向不同的情况下似然比检验优于其他方法。结论：基于logistic混合模型和PQL算法的似然比检验可有效用于病例-对照设计的罕见变异关联性分析。

过去十年，尽管全基因组关联研究取得了巨大成功，但对许多复杂疾病而言，已发现的绝大部分常见位点效应都很弱，仅能解释极少一部分遗传度，未能取得预期的突破性进展[1-3]。越来越多的证据表明罕见变异对复杂疾病有实质性的贡献[4]，支持的论据包括[5]：①进化理论暗示与疾病相关的遗传变异应该是近期发生的并且是罕见的。……