毛庆聪，宋迪

（中国人民武装警察部队浙江省总队嘉兴医院，浙江 嘉兴314000）

·临床研究·

酒精依赖者静息态功能磁共振研究

毛庆聪，宋迪

（中国人民武装警察部队浙江省总队嘉兴医院，浙江 嘉兴314000）

目的探讨酒精依赖者静息状态下脑功能活动的改变。方法选择24例酒精依赖患者（观察组）和22例不饮酒患者（对照组）进行调查，使用SIMENS ANANTOS 1.5T超导磁共振扫描仪进行静息态功能核磁共振，采用比率低频振荡振幅（fALFF）及Re Ho方法分析酒精依赖者静息状态下脑功能活动的改变。运用DPARSF软件对相关数据进行分析。结果酒精依赖者前额叶、前扣带回、双侧岛叶、丘脑、楔前叶、左侧尾状核及部分颞、枕叶等脑区功能活动异常。结论酒精依赖者静息状态下默认网络存在，且默认网络在小脑、楔前叶、颞叶等节点功能异常。

酒精依赖；静息态；磁共振

近年来，静息态功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在神经精神类疾病中应用广泛，静息态fMRI以血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）为基础来探测不同脑区的自发神经元活动，与任务状态fMRI比较，静息态fMRI简单方便、可重复性好。静息态fMRI主要含有功能连接（FC）、低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuaion，ALFF）及局部一致性（Re Ho）三种分析方法。关于酒精依赖者FC的fMRI研究，国外已有一些报道，但是ALFF及Re Ho分析方法在酒精依赖者的报道较罕见。本研究采用比率低频振荡振幅（fractiona ALFFl，fALFF）及Re Ho方法来分析酒精依赖者静息状态下脑功能活动的改变。

1 对象与方法

1.1 对象 根据密西根酒精依赖调查（Michigan Alcoholism Screening Test，MAST），选择24例酒精依赖患者为观察组，酒精依赖程度中等及以上（MAST≥6分且ADS≥14分），同时排除抽烟患者。同期选择22例不饮酒者作为对照组。两组均为男性及右利手，两组年龄及受教育年限比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；观察组MAST评分和ADS评分较对照组高（P＜0.01），详见表1。

表1 观察组和对照组的一般资料（s）

表1 观察组和对照组的一般资料（s）

与对照组比较**P＜0.01

组别 n 年龄（岁）受教育年限（年）MAST评分（分）ADS评分（分）观察组 24 48.3±6.1 11.5±2.6 10.7±3.3**19.2±3.2**对照组 22 45.5±5.6 12.6±2.2 1.5±0.6 2.4±1.0

1.2 检查方法 为确保本实验的可靠性，最后一次饮酒至MRI检查的间隔为1周。使用SIMENS ANANTOS 1.5T超导磁共振扫描仪，8通道相控阵头正交线圈，用配套的泡沫垫固定头部，减少受试者的头部运动。扫描时受试者仰卧位，保持全身不动，闭上双眼，嘱患者尽量不要思考，同时使用橡皮耳塞以最大程度降低噪音。全脑的静息态功能成像采用梯度回波-平面回波成像（gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI）序列扫描，具体参数为：TR 2000ms，TE 30ms，层厚/层间距=4.0/ 0.6mm，层数32，FOV 22cm×22cm，矩阵64×64，NEX=1，翻转角90°。扫描由一位熟练的放射科医师操作。

1.3 数据处理与分析

1.3.1 数据预处理 将原始数据传至计算机，数据处理采用基于MATLABE、SPM及REST运行环境下的DPARSF软件。数据预处理过程包括：（1）剔除前10个时间点 （排除受试者不适应以及纵向磁化弛豫未达稳定而带来的影响），后230个时间点进入后续分析；（2）时间层校正：使不同时间点采集的数据校正到同一时间点；（3）头动校正：减少扫描过程中因为受试者头部运动的噪音影响，排除水平头动大于2mm与旋转头动大于2mm的受试者静息态数据；（4）空间标准化：将所有的功能图像配准到SPM5提供的标准EPI标准模板，使功能像在空间上对齐；（5）平滑：采用4mm半高全宽（full width at half maximum，FWHM）对标准化后的图像进行平滑，减少标准化之后的个体差异并在一定程度上提高图像信噪比（局部一致性方法分析时，平滑在计算完Re Ho值后再运算）；（6）去线性漂移：进一步去除诸多原因造成的受试者数据偏离生理基线的程度；（7）低频滤波：对受试者数据进行频率为0.01~0.08Hz的带通滤波，以排除诸如心跳、呼吸节律等生理性噪音的影响。

1.3.2 数据分析 静息态ALFF主要计算0.01~ 0.08Hz频段信号振荡幅度的平均值，在一定程度上反应了BOLD信号变化的强弱程度。全脑每个体素的ALFF值除以全脑信号幅度的均值，以消除全脑ALFF总体水平的差异，最后得到每个体素的标准化ALFF值。fALFF与ALFF算法大致相似，但ALFF法较易受生理噪音的干扰。将每个体素的Re Ho值除以全脑各体素的Re Ho均值，得到每个受试者的标准化Re Ho图。采用4mm FWHM对标准化之后的图像进行平滑，减少标准化之后的个体差异，平滑之后的每位受试者的标准化Re Ho值进入后续组间及组内统计学分析。

1.4 统计学处理 采用REST软件对两组fALFF及Re Ho数据分别进行t检验。将Re Ho分析图及fALFF分析图叠加在 REST软件自带的Templetach2模板上，经过Alphasim多重比较校正得到连续体素大于54个voxel（1458mm3）、P＜0.05的脑区定义为差异有统计学意义的区域。记录有统计学差异大的脑区的蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）坐标，查看其具体解剖位置，并记录t值。

2 结果

2.1 fALFF结果 观察组较对照组fALFF值降低的脑区为双侧额叶内侧回、左侧颞下回、左侧小脑后叶、右侧枕下回、左侧楔前叶（P＜0.05），详见表2；观察组较对照组fALFF值升高的脑区为双侧丘脑、前扣带回、双侧额下回、右侧额中回，双侧岛叶（P＜0.05）。

表2 观察组较对照组fALEF值降低的脑区

表3 观察组较对照组fALFF值升高的脑区

2.2 Re Ho分析 观察组较对照组Re Ho值降低的脑区为右侧颞上回、双侧中央后回、左侧小脑后叶、左侧岛叶、左侧中央前回（额）、左侧尾状核、胼胝体压部、左侧额下回（P＜0.05），详见表4；观察组较对照组Re Ho值升高的脑区为右侧中央后回、右侧额中下回，左侧小脑后叶、左侧枕下回、左侧额中回、前扣带回（P＜0.05），详见表5。

表4 观察组较对照组Re Ho值降低的脑区

表5 观察组与对照组Re Ho值升高的脑区

3 讨论

ALFF假设静息态BOLD信号在0.01~0.08Hz的低频频段范围有生理意义，用这个频段上所有频率点的幅度平均值反映各个体素的自发活动的强弱程度，这也间接地从能量角度反映静息状态下每个体素自发活动水平的高低。

观察组与对照组进行fALFF及Re Ho单样本t检验时，均发现以PCC/PCu为中心的默认网络区的fALFF值及Re Ho值的升高。本研究结果表明静息状态下观察组fALFF图及Re Ho图均显示以PCC/PCu为中心默认网络脑区的神经元活性增高，这就证实了酒精依赖者默认网络的存在。一般来说，医学研究上会将长期酗酒者的空间工作记忆能力障碍归咎于默认网络部分受损。观察组与对照组相比，静息状态下神经元活性增高的默认网络的脑区基本一致，但是酒精依赖组的双侧丘脑、前额叶及小脑的神经元活动与对照组比较存在显著差异，表明了酒精依赖者默认网络脑区部分节点功能的异常。

额叶是大脑半球中最大的脑回，额叶与认知、情感、学习记忆等功能有关，额叶的功能受损会出现相应功能的改变。香烟依赖者的前额叶皮层的Re Ho值降低，海洛因依赖者的眶额叶内侧皮层的Re Ho值和双侧眶额叶内侧皮层的ALFF值均会降低。因此，前额叶皮层神经元活动的降低与物质依赖者的强迫性寻觅行为有关。本研究发现酒精依赖组双侧前额叶内侧回fALFF值较对照组明显降低、双侧额下回、右侧额中回fALFF值较对照组增高，右侧中央前回、左侧额下回Re Ho值较对照组降低，右侧额中下回皮层、左侧额中回的Re Ho值较对照组升高。双侧额叶的异常神经元活动与酒精依赖的发生、发展及戒酒后再饮酒有关，也可能是其主要的病理生理基础。

前扣带回与认知、行为控制及行为监视有关，是边缘系统的重要组成部分。杨涛等[1]研究表明强迫症患者前扣带回ALFF值增高与强迫症行为监控系统功能紊乱及其病理生理的改变有关。本研究显示，观察组前扣带回fALFF值及Re Ho值均高于对照组，说明观察组前扣带回区局部神经元的活动及时间序列上的一致性明显高于对照组，可以解释酒精依赖者在调控行为监控方面的异常，以及对饮酒依赖的原因。

丘脑在疼痛、感知、意识控制和注意力方面起重要作用，也是运动的整合中心。本研究发现左侧尾状核Re Ho值降低，意味着左侧尾状核局部神经元时间序列上的同步性降低，推测酒精依赖者产生酒精依赖症状与左侧尾状核功能降低有关系，需进一步证实。

小脑与运动协调有关，近年来的功能解剖学研究表明，小脑还与注意、学习、记忆、认知规划等认知功能有关。小脑功能障碍导致的认知功能受损可能与前额叶-颞叶-顶叶-边缘系统之间的神经环路的中断有关。比如说，Chanraud等[2]的研究首次证实了静息状态下长期酗酒者的默认网络受损，其最主要的表现就体现在静息状态下小脑后叶自发性低频振幅波动减小。本研究既发现了左侧小脑后叶fALFF值增高区及左侧小脑后叶的fALFF值降低区，同时也发现了左侧小脑后叶的Re Ho值降低区，这也进一步证实了静息状态下酒精依赖者默认网络异常，推测小脑功能区的改变也可能与酒精依赖者记忆力下降有关。本研究未发现酒精依赖者静息状态下中脑局部脑区活动异常。

楔前叶是默认网络的重要组成部分之一，很多研究都证实楔前叶/后扣带回是静息态默认网络中的关键节点。楔前叶与情景记忆提取、视空间意象、自我处理及意识等功能有关。静息状态下楔前叶是最大代谢活动的脑区之一，本研究发现静息状态下酒精依赖者左侧楔前叶fALFF值降低，说明静息状态下左侧楔前叶的神经元活动减弱。胼胝体是联系左右侧大脑的重要通路，作为大脑半球间意识信息传递的重要途径。本研究结果表明酒精依赖者胼胝体压部Re Ho值的降低，可能与左右侧大脑间联络异常有关，因此本研究表明酒精依赖者静息状态下不仅存在着局部脑功能区的异常，同时也存在着全脑功能连接异常。岛叶属于边缘系统的一部分，与味觉、嗅觉、情感、自律等功能相关。本研究既发现了观察组双岛叶fALFF值较对照组升高，同时还发现观察组局部左侧岛叶Re Ho值较对照组降低。由此可见双侧岛叶神经元活动的增高可能是酒精依赖者酒瘾形成的病理生理基础，而左侧岛叶神经元局部一致性的降低可能是自身对酒瘾形成的抑制作用，是一种代偿机制。

同时，本研究既显示酒精依赖者静息状态下双侧中央后回Re Ho值降低区，同时还显示了左侧中央后回Re Ho值增高。中央后回是躯体感觉皮层中枢，这可以解释长期大量饮酒造成的躯体或周围神经病变，部分人群本体感觉功能障碍的现象。

当然，本研究也存在着许多不足：如未能就不同性别的酒精依赖者静息状态下脑功能区进行比较分析；异常脑区较分散，未能就某一具体脑区的fALFF或Re Ho与MSHT评分及ADS评分进行相关性分析。

[1] 杨涛，程宇琪，罗春蓉，等.强迫症首次发病未服药患者脑静息态低频振幅研究.中华精神科杂志，2011，44（3）：140

[2] Chanraud S，Pitel AL，Pfefferbaum A，et al.Disruption of functional connectivity of the default-mode network in alcoholism.Cereb Cortex，2011，21（10）:2272