王凤　郑周　王莹　金笑平　虞丹　刘素芝　柯绍发

摘要

目的 探讨急性腦梗死阿替普酶溶栓期间过敏反应的表现，以提高对此并发症的认识。方法 分析本院有病案资料的2例阿替普酶静脉使用治疗急性脑梗死后出现过敏反应的症状并进行相关文献复习。结论 阿替普酶溶栓过程中或溶栓后出现皮疹及血管源性水肿需高度重视，早期停药以及抗过敏治疗可控制过敏症状。

关键词 脑梗死；rt- PA；静脉溶栓；皮疹；口舌血管源性水肿

Abstract

Objective：：To investigate the allergic reaction during thrombolysis with alteplase in acute cerebral infarction and to improve the understanding of this complication. Method：Two cases of acute cerebral infarction treated by intravenous thrombolysis with alteplase in our hospital were analyzed and the related literatures were reviewed. Conclusion：In the process of intravenous thrombolysis or after thrombolysis， rash and vascular edema should be paid high attention to， early withdrawal and anti-allergy treatment can control the allergic symptoms.

Keywords ： cerebral infarction； rt- PA； intravenous thrombolysis； rash； Orolingual angioedema

脑卒中已经成为中国人疾病死亡第一位死亡原因，急性脑梗死是最常见的卒中类型，约占脑卒中的60%-80%[1]。组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶） 是人工合成的糖蛋白，能直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，使闭塞的脑血管再通，恢复缺血脑组织的血流灌注，挽救缺血半暗带，减少脑组织坏死，可明显改善患者临床预后且相对安全[2]。相较国外，我国阿替普酶治疗急性脑梗死起步较晚，近几年才在基层医院广泛铺开，给很多早期脑梗死患者带来了福音。但阿替普酶的副反应表现及处理仍报道较少，治疗上依据大多参照国外相关指南。近年国内文献开始零星出现关于阿替普酶过敏的文献，以口舌血管源性水肿为主，并未发现皮疹相关的报道。阿替普酶最常见副作用是出血，过敏反应及过敏样反应不常见，其中口舌部血管源性水肿是潜在危及生命的并发症[3]。本文回顾性分析我本院有病案资料的2例经静脉使用阿替普酶（商品名： 爱立通，勃林格段格翰国际制药公司生产）治疗急性脑梗死后出现了过敏反应的患者，并进行相关文献复习，期望能增加临床医师对阿替普酶过敏反应的认识，以实现对阿替普酶过敏的早发现、早治疗。

一、临床资料

1.患者男性，73岁，主因“突发右侧肢体无力3.5小时”入院。患者入院前3.5小时在家吃饭时出现右侧肢体无力，右上肢不能活动，右下肢移动困难，伴口齿不清，症状持续并进行性加重。既往有“高血压病”10余年，平素未服药治疗。急诊体检：血压 178/81mmHg，嗜睡，口齿含糊，双瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌力0级，右下肢肌力1级，右侧病理征阳性。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分15分。头颅CT提示两侧半卵圆中心腔隙灶可疑，血常规、血生化及凝血功能正常。评估患者符合重组型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓指征，无禁忌症，立即启动溶栓治疗。给予50mg（体重55kg）阿替普酶静脉溶栓治疗，其中5mg静脉推注，45mg静脉微泵1小时内注射完毕。溶栓结束后患者右下肢可自主活动，但出现双侧腋下大片红色风团样皮疹（图1），立即予以盐酸异丙嗪针25mg肌注，同时地塞米松针10mg静脉滴注，约20分钟后，皮疹开始消退，但患者出现舌体肿大（图2），进行性加重，伴舌颜色变淡，水润度增加，舌下一透明水疱形成，约黄豆大小，呼吸费力，可及少许喉鸣声，氧饱和度从98%逐渐降至89%，余查体同前，立即予以西咪替丁针0.2g、甲强龙针40mg静滴，同时予以肾上腺素1mg+布地奈德2mg雾化吸入，患者出现血压升高至190/102mmHg，同步给予乌拉地尔针静脉使用。25分钟后，患者皮疹基本消退，舌体肿胀有所改善，舌下水疱消退，喉鸣声减轻，氧饱和度回升至96%。24小时后舌体基本恢复正常，复查右侧上肢肌力3级，右下肢肌力4级，口齿较前清楚。再次NIHSS评分6分。查头颅MRI提示：左侧额顶叶及岛叶急性脑梗死。

左侧为图1，可见腋下大片红色风团样皮疹。右侧为图2，可见舌体肿大，舌色变淡，水润度增加。

2.患者，男性，66岁。因“神志不清伴右侧肢体无力4小时”来院，患者于4小时前在家中无明显诱因下突发右侧肢体无力，跌倒在地，家人发现其神志不清，言语不能，急送当地医院查头颅CT：左侧大脑中动脉密度增厚，考虑左侧大脑中动脉栓塞可能，遂转来我院。患者既往“高血压病4年”，未服药。发现“房颤”病史10天，自服中成药，具体不详。急诊查体：神志不清，左侧瞳孔直径2mm，右侧瞳孔直径5mm，对光反射均迟钝，右侧鼻唇沟浅，左侧肢体疼痛刺激有回缩，右侧肢体肌力0级，右侧肌张力增高，双侧巴氏征（+）。NIHSS评分20分。急诊血常规血生化及血凝系列未见明显异常。评估患者符合重组型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓指征，无禁忌症，立即启动溶栓治疗。溶栓开始第35分钟发现患者前额部开始出现皮疹，上有一个淡血性透明水疱，迅速增大至黄豆大小，并增多至3个，全身皮肤未发现其他皮疹，口舌无明显肿大，氧饱和度无明显改变。立即停止溶栓治疗。患者肢体肌力意识均无明显改善及恶化。复查头颅CT提示“左侧颞顶叶稍低密度灶，考虑脑栓塞”。停止阿替普酶使用后患者前额部皮疹开始消退，24小时后前额部皮疹及水疱完全消退，但其他临床症状及体征无明显改善，再次NIHSS评分20分。

二、讨论

阿替普酶可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，静脉给药后在循环系统中表现出相对的非活性状态，一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤维溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。过敏反应属于阿替普酶的不常见不良反应，发生概率大于0.1%小于1%，主要表现有皮疹、荨麻疹、支气管痉挛、血管源性水肿、低血压、休克和其他与过敏反应有关的症状[4]。血管源性水肿，又称血管神经性水肿，属第一型变态反应局部反应型。表现为突然发作的局限性水肿，消退也较迅速，多发生在皮肤及粘膜组织疏松处。随着阿替普酶在脑梗死溶栓中的广泛应用，近年国内开始有零星关于阿替普酶过敏的报道，但检索国内文献并未发现阿替普酶致皮疹的文献。宁俊凯曾报道了一例表现为畏寒发热症状的可疑阿替普酶过敏反应，仅表现为畏寒发热，未发现皮疹、水肿及呼吸困难[5]。李明曾报道一例单纯舌血管源性水腫病例，无咽喉部肿大及皮疹，经糖皮质激素及2种抗组胺药物治疗后缓解[6]。单培佳等曾报道了两例口舌血管源性水肿的病例，以唇、舌水肿为主，其中一例有悬雍垂水肿，但均无皮疹及呼吸困难，经糖皮质激素使用后缓解[7]。

阿替普酶引起的过敏机制可能与以下有关：1.激活补体系统和缓激肽通路：体内的纤溶酶原转化为纤溶酶之后，纤溶酶可以通过直接裂解C1、C3 为C1a、C3a，激活补体级联反应，紧接着释放大量C4a、C5a和激肽C2等，导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放，引起血管神经性水肿[8]。阿替普酶的应用抑制了纤溶系统，激活了缓激肽通路，致使缓激肽大量生成，缓激肽是一种强效的血管活性物质，参与许多炎性反应，造成血管通透性增加。2.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物的诱导作用。缓激肽由氨基肽酶P、血管紧张素转化酶和激肽酶I代谢。ACEI可能通过抑制ACE作用抑制缓激肽的降解，引起血管扩张和增加血管通透性，从而加重舌血管源性水肿。Engelter ST等发现口服ACEI的脑梗死患者在阿替普酶治疗过程中更易出现血管性水肿[3]。3.与不同基因及种族相关。中国台湾一项研究发现阿替普酶相关的血管源性水肿在亚洲人群中的发病率为低于高加索人群[9]，Kostis JB等发现在美国人群中阿替普酶所致的血管性水肿在黑种人中更好发[10]。因此认为rt-PA 相关性OA还与不同的基因和种族倾向有关。

本院2例患者均无口服ACEI药物病史，阿替普酶静脉溶栓治疗后出现皮疹，其中一例出现舌体肿大，并影响呼吸。一例停药后自行缓解，另一例经给予类固醇激素以及抗组胺药物和肾上腺素等雾化吸入治疗后，症状亦快速改善，过敏反应均在24小时内完全缓解。目前针对阿替普酶过敏反应的治疗主要是经验性的。主要应注意以下几点：（1）阿替普酶溶栓前应常规询问有无ACEI或ARB药物使用[3，7] ，（2）溶栓过程中发现皮疹及血管性水肿，可考虑立即停药[11]。症状轻微可密切观察，暂不用药或早期给予抗组胺药物，必要时加用类固醇激素[12]。（3）症状快速进展，可考虑肾上腺素雾化吸入，可以快速改善水肿，但需警惕血压升高及出血风险[8]。（4）当出现气道梗阻现象时，及时行气管切开，保持呼吸道通畅，避免发生呼吸衰竭，必要时机械通气。以上措施可有效阻止危险事件发生[13]。多数情况下应用抗组胺药物和皮质类固醇等治疗后，过敏症状可在24h内缓解，仅少部分出现不可逆的药物不良事件，症状逐渐进展并造成窒息死亡。

总之，阿替普酶相关性过敏反应是一种急性脑梗死阿替普酶治疗后的急性的、短暂却有潜在死亡风险的临床并发症，如果没有及时发现和积极的正确处置，可能会出现不可逆的药物不良事件。随着阿替普酶在国内的广泛应用，提高临床医师对溶栓后过敏反应的正确认识，并在所有溶栓期间严密皮疹及舌部情况，注意皮疹和口舌部血管源性水肿可能先后出现。而一旦出现过敏症状，应及时给予积极处理，如停药、抗组胺药物、激素和气管切开等措施，可有效阻止危险事件发生以保证患者用药的安全性。

参考文献

[1] 中华医学会神经病学分会， 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 [J].中华神经科杂志， 2015，48（4）：246-257.

[2] Sobolewski P， Brola W， Szczuchniak W， et al. Safety of intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke including concomitant neoplastic disease sufferers - experience from Poland [J].Int J Clin Pract， 2015，69（6）：666-73.

[3] Engelter ST， Fluri F， Buitrago-Téllez C， et al. Life-threatening orolingual angioedema during thrombolysis in acute ischemic stroke [J]. Neurol， 2005，252（10）：1167-70.

[4] Krmpotic KR， Fernandes CM. Anaphylactoid reaction to recombinant tissue plasminogen activator [J].Eur J Emerg Med， 2007，14（1）：60-1.

[5] 宁俊凯， 杨昌云. 阿替普酶致畏冷寒战高热1例 [J]. 医药导报. 2014，（8）：1106-1107.

[6] 李明， 孙大勇， 韩杰， 等. 急性脑梗死患者阿替普酶溶栓治疗致舌血管源性水肿一例 [J].中华老年心脑血管病杂志.2013，（4）：435.

[7] 单培佳， 谢涛， 魏巍， 等. 急性缺血性卒中重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓后口舌血管性水肿：2例报道 [J].国际脑血管病杂志， 2014，22（2）：158-160.

[8] Hill MD， Barber PA， Takahashi J， et al. Anaphylactoid reactions and angioedema during alteplase treatment of acute ischemic stroke [J].CMAJ， 2000，162（9）：1281-4.

[9] Lin SY， Tang SC， Tsai LK， et al. Orolingual angioedema after alteplase therapy of acute ischaemic stroke： incidence and risk of prior angiotensin-converting enzyme inhibitor use [J]. Eur J Neurol， 2014，21（10）：1285-91.

[10] Kostis JB， Kim HJ， Rusnak J， et al. Incidence and characteristics of angioedema associated with enalapril [J]. Arch Intern Med， 2005，165（14）：1637-42.

[11] F？rster A， Griebe M， Wolf ME， et al. How to identify stroke mimics in patients eligible for intravenous thrombolysis [J].J Neurol， 2012，259（7）：1347-53.

[12] Fugate JE， Kalimullah EA， Wijdicks EF. Angioedema after tPA： what neurointensivists should know [J].Neurocrit Care， 2012，16（3）：440-3.

[13] Madden B， Chebl RB. Hemi orolingual angioedema after tPA administration for acute ischemic stroke [J].West J Emerg Med， 2015，16（1）：175-7.