吴亚松，马 烨

HIV耐药评估和预防策略

吴亚松，马 烨

HIV耐药会影响抗病毒治疗的长期疗效，使得艾滋病流行结束于2030年的目标难以实现。不同国家采用不同策略来预防和评估HIV耐药的产生和传播。目前，高收入国家对HIV感染者进行个体耐药检测。多数中低收入国家采用WHO提出的群体监测策略，监测耐药早期预警指标，评估治疗人群获得性耐药，监测治疗前耐药、传播性耐药及18月龄以下儿童耐药等措施。我国采用HIV耐药个体检测和群体监测相结合的防控策略。

HIV；耐药；抗病毒治疗；评估

2014年联合国艾滋病规划署提出2030年结束艾滋病流行的目标[1]。为此，在2020年要达到“90-90-90”项目要求：即90%的HIV感染者知道自己的HIV感染状况，90%HIV感染者接受抗病毒治疗（antiretroviral therapy,ART），90%接受ART的患者实现病毒抑制[2]。WHO在2015年提出所有HIV感染者在诊断后应尽快开始ART[3-4]。到2016年底，全球3670万HIV阳性人群中，1950万人接受了ART[5]。ART降低了艾滋病发病率和病死率[6-7]，减少了HIV传播[8]。但是，艾滋病须要终身治疗，出现HIV耐药（HIV drug resistance,HIVDR）会影响疗效[9]，耐药株的不断产生和传播，将危及2030年结束艾滋病流行目标的实现。耐药株产生和传播受ART实施状况、经济、文化等因素影响[10]，为应对HIVDR问题，不同国家采用了不同的策略。本文对ART实施以来HIVDR评估和预防策略进行综述。

1 耐药检测方法

HIVDR检测方法有表型检测和基因型检测[11]。表型检测法基于体外培养技术，通过检测待检样本中抑制病毒生长所需药物的50%抑制浓度或90%抑制浓度，与敏感参考株进行比较，进而判断待检测病毒的耐药程度。基因型方法检测的是导致表型耐药或影响病毒学应答的基因突变，最常用的是针对药物作用靶基因扩增和测序的方法。利用耐药基因型解释系统判断是否耐药以及耐药的程度。基因型检测包括标准基因型检测以及超深度焦磷酸测序技术[12]等方法。耐药监测和检测通常采用标准基因型检测方法，该检测方法相对简单，便于将不同地区、不同时间耐药调查结果进行比较[13-14]。

2 艾滋病耐药评估和预防策略

2.1 高收入国家个体耐药检测策略 高收入国家主要采用个体耐药检测策略。在首次确诊HIV感染后即进行耐药检测；如果诊断HIV感染后未马上进行ART，以后ART之前再次进行耐药检测；ART病毒学失败后亦检测耐药情况[14-17]。依据感染者是否存在耐药突变以及耐药突变模式，选择适当药物，提高病毒抑制效果，以减少耐药突变产生，防止突变进一步积累和传播。

2.2 中低收入国家的群体耐药监测策略 由于中低收入国家的病毒载量和耐药检测的可及性低，使用抗病毒药物品种不同于高收入国家，多数采用WHO推荐的群体耐药预防和评估策略。

2004年以来，为评估和预防耐药的产生和传播，WHO和美国疾病预防控制中心以及HIV耐药网络提出评估和预防耐药的全球策略，包括成立国家级耐药工作组，建立耐药实验室，构建耐药信息数据库，在治疗机构开展耐药早期预警指标（early warning indicators,EWI）监测[18]，在治疗患者中开展获得性耐药（acquired drug resistance,ADR）调查[19]，以及对新近感染人群进行传播性耐药（transmitted drug resistance,TDR）监测[20-22]。

2012年为了适应抗病毒指南变化，解决耐药监测工作实施中出现的问题，WHO更新了耐药监测指南，优化了耐药EWI，提出在开始ART患者进行治疗前实施耐药监测[23]。为了实现联合国艾滋病规划署提出在2030年终结艾滋病流行的目标，在2015年以后WHO建议所有HIV感染者诊断后应尽快开始ART，对HIV感染高风险人群开展暴露前预防[3-4]。这些建议的成功实施将减少新感染HIV的人数，但是急剧扩增抗逆转录病毒规模可能使ADR和TDR增加[24]。为了应对ART规模迅速增加带来的耐药增加的挑战，2015年WHO更新了耐药工作建议，建议重点开展监控耐药EWI，评估治疗前耐药（pre-treatment drug resistance,PDR）[25]和ADR[26]，在特定情况下开展未治疗18月龄以下婴幼儿的HIVDR调查[27]。因为TDR监测实施操作比较复杂，WHO不再建议常规开展此项工作[27]。2017年WHO制定全球耐药行动计划（2017-2021），建议从预防和应对、监测、研究和创新、实验室能力、机制建立等5方面开展耐药工作[28]。耐药相关定义如下。

2.2.1 耐药EWI 是针对由于ART机构服务质量而引发耐药风险所提出的一系列监测指标[18]。通过监测这些指标，能及时发现存在质量风险的ART机构，以便治疗管理人员能够采取改进措施。与耐药有关的风险因素有：处方开具情况（如使用非标准ART方案的患者比例）、维持治疗的比例、治疗患者的失访比例、按时领药的患者比例、药品供应缺货情况以及治疗12个月病毒载量＜1000 copies/ml的患者比例等。主要采用措施：按时取药、治疗保持率、药品储备有无缺货、处方情况等[25]。我国依据ART及管理国情，采用了4个指标。使用非标准ART方案的患者比例、12个月存活并坚持治疗患者的比例、治疗12个月失访患者比例以及12个月维持治疗患者比例作为耐药EWI的监控指标[29]。

2.2.2 ADR 正在接受治疗患者进行ADR监测，可以了解ART失败原因，指导二线或三线ART方案的选择。WHO最初建议采用前瞻性调查方法，在ART哨点机构开展调查，结合耐药EWI监测数据，以估计成人和儿童治疗失败患者的耐药流行率和模式[19]。为了方便实施，WHO在2014年对监测方法进行了更新，采用两阶段抽样方法，开展横断面调查。第一阶段，根据概率比例抽样方法，确定被调查的治疗机构和样本量；第二阶段，从已确定的治疗机构中纳入调查样本，进行相关信息采集和检测分析。建议在ART后两个不同的时间进行评估：治疗12个月和治疗48个月以上[26]。

2.2.3 PDR WHO建议对所有开始ART患者进行耐药评估，不管其感染持续时间长短或既往抗反转录病毒药物的使用情况。PDR不仅影响一线ART方案的选择，也可为母婴阻断和暴露后预防的方案制定提供科学数据。治疗前耐药株可能从其他感染者传播过来（TDR），也可能是暴露前预防、暴露后预防失败、母婴阻断失败或既往曾用过抗病毒药物后中断而产生的耐药（ADR）。

2.2.4 TDR 可通过在新近感染人群中开展耐药警戒线调查，估计TDR流行情况[20]，通常选用较小样本量，将HIV 耐药传播水平分为3个等级，低预警水平（＜5%）；中等预警水平（5%～15%）和高预警水平（＞15%）。根据耐药传播水平确定监测的频率，＜5%的地区可每2年重复1次，5%～15%地区须每年监测，＞15%的地区进行更精确的流行率耐药调查。耐药病毒株可能回复突变，不同耐药位点回复突变所需时间不同[30]，在感染后不同时间点检测获得的结果可能不同。TDR监测实施比较复杂，2015年起WHO不建议常规开展此项工作[27]。

2.2.5 特殊人群耐药 在低于18月龄未接受ART的婴幼儿中进行耐药监测。

我国从2003年起，以4个耐药核心实验室为基础，进行耐药检测技术培训。逐步开展TDR监测[31-37]、耐药EWI监测以及进行PDR调查[38-39]。2010年以后开始进行个体耐药检测和监测相结合策略，对治疗失败患者进行耐药检测[40-41]。

3 HIV耐药流行趋势

为了解HIV耐药流行趋势，研究人员从不同方面对耐药流行情况进行调查和研究。2012年，WHO分析各国研究结果，发布了第一个HIV耐药报告。结果显示：中低收入国家的TDR在2003～2010年呈逐步升高趋势，在2009年达到峰值（6.6%），后逐步平稳，对非核苷类反转录酶抑制剂（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTI）传播性耐药率增加；ADR流行率从2007年的4.8%上升到2010年的6.8%。美国、欧洲、日本、澳大利亚等高收入国家和地区，未治疗患者耐药率为10%～17%，在上世纪九十年代后期耐药增长达到平台期；随后ART成功率增加，减少了ADR的产生和传播[42]。

2017年，WHO等机构联合分析不同地区主要国家HIVDR调查数据和发表的研究结果，对HIVDR报告进行更新，结果表明2014—2016年所有中低收入国家患者治疗前NNRTI耐药持续增长，一些国家达到或超过10%；核苷类反转录酶抑制剂治疗前耐药率低于NNRTI，治疗前蛋白酶抑制剂耐药率普遍很低。中低收入国家和高收入国家的病毒学抑制率均较高，可以达到90%病毒学抑制率目标。不同国家病毒学抑制率不同，一些国家多数病毒学失败者存在耐药，须及时更换二线药物，而一些国家病毒学失败者中耐药率低，提高依从性就可能使病毒得到抑制[43]。

我国目前总体TDR较低，但有升高趋势[36，39]，治疗患者的总的耐药率较低[41]。

4 总 结

随着ART覆盖率增加，暴露后预防的推广，将进一步降低艾滋病的发病率、减少传播。但是，被感染者感染耐药菌株的风险可能增加。耐药可危及ART效果，但对耐药的关切不应阻碍ART的开展，应尽早启动并长期进行依从性教育，扩大治疗数量同时提高治疗质量，提高病毒载量和耐药检测临床服务水平。综合耐药检测和监测结果，指导个体治疗，也为国家ART指南及艾滋病的防控策略制定提供依据。

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HIV drug resistance assessment and prevention strategy

WU Ya-song*,MA Ye
Division of Treatment and Care,National Center for AIDS/STD Control and Prevention,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 102206,China

*Corresponding author,E-mail:wuys@chinaaids.cn

HIV drug resistance (HIVDR) can threat the long-term effects of antiretroviral therapy (ART),and jeopardize the goal of eliminating HIV in 2030.Different strategies are adopted in different countries to prevent and assess the emergence and transmission of HIVDR.In high income countries,the HIVDR testing for individual with HIV is used at present.In most of middle- and lowincome countries,population level strategies are recommended,including monitoring of HIVDR early warning indicators,surveillance of acquired drug resistance in populations receiving ART,surveillance of pretreatment drug resistance,surveillance of transmitted drug resistances,and surveillance of HIVDR among treatment-naive infant less than 18 months of age.The combination of individual HIVDR testing and population-level surveys are taken as the prevention strategy in China.

HIV; drug resistance; antiretroviral therapy; assessment

R512.91；R915

A

1007-8134(2017)06-0351-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.009

中美艾滋病合作项目（2017-2018-7.12）

102206 北京，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心治疗与关怀室（吴亚松、马烨）

吴亚松，E-mail:wuys@chinaaids.cn

（2017-11-20 收稿 2017-12-13 修回）

（本文编辑 赵雅琳）