创伤后静脉血栓症的预防研究进展
2017-03-23王利
王 利
·综 述·
创伤后静脉血栓症的预防研究进展
王 利
静脉血栓症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是一种风险极高、潜在的致死性疾病，对于创伤患者更是如此。但VTE是可以预防的，目前已经有预防骨科择期手术VTE指南，但关于创伤患者预防VTE的临床证据尚显不足，为此笔者回顾了相关文献，对一些基本原则进行概述，并重点对预防措施和部分争论点进行综合分析。
创伤； 静脉血栓； 预防
静脉血栓症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是一种风险极高、潜在的致死性疾病，对于创伤患者更是如此。深静脉血栓(DVT)在创伤或手术后较为多发，且一旦并发肺栓塞可能引起严重后果[1]。因此，临床上已普遍将VTE的预防作为保证患者医疗安全优先考虑的重点，很多医疗机构也将VTE的预防作为主要关注点。有关调查研究显示，VTE通常都是可以预防的，以循证医学为基础的预防策略，可以使患者降低甚至避免血栓发生的风险。而在创伤领域，静脉血栓的预防还缺乏规范化的防治方案，为此笔者回顾了相关文献，对一些基本原则进行概述，并重点对预防措施和部分争论点进行综合分析。
1 DVT的发病率
创伤患者是下肢静脉血栓形成的高危人群，但由于地区医疗水平的差异性，损伤类型、预防措施等的不同，导致目前创伤后VTE发生率差异显著。
早期由于未能引起广泛重视和缺乏有效预防措施，VTE的发病率非常高。据报道58%以上的深静脉血栓形成发生在未接受药物预防的创伤患者中[2]。随着预防措施的广泛采用，近年来创伤患者VTE发病率明显降低。Paffrath等[3]进行多中心大样本的调查结果显示DVT发生率仅为1.8%，而严重多发伤患者DVT的发病率为4.2%[4]，他们认为目前发病率的降低主要归功于临床上有效的预防。
不同的损伤部位，血栓形成的概率也不同。临床研究表明，颅脑创伤患者VTE的发病率为6%，可被临床发现的PE患者为6%，所有静脉血栓栓塞的发病率为11%[5]。据统计，在英国，创伤骨科患者的DVT发生率高达33.3%[6]，上肢骨折患者围手术期DVT发生率为1.16%[7]。脊柱骨折和脊髓损伤患者为0.5%～2.5%，加上无症状者可达15%，若不给予积极的预防，下肢发生DVT的概率为40%～80%[8]。DVT好发于下肢创伤骨折，骨盆和(或)下肢骨折患者DVT发病率显著高于一般住院患者[9]，骨折越接近下肢近端，血栓形成的可能性越大[10]。足踝骨折术后有症状的DVT及PE的发生率分别为0.5%及0.2%[11]，其他学者对非手术治疗的膝关节以远骨折患者的研究也显示肢体远端骨折合并静脉血栓的实际发生率极低[12]。除少数研究外，大多数学者未将DVT视为踝部骨折外科治疗后不良预后的潜在危险因素，认为无论非手术或手术治疗均无需常规抗凝防栓治疗[13]，对每一例创伤患者不加区分地均进行预防血栓治疗有可能引发相应的并发症，造成不良预后。
2 DVT的病因及高危因素
大多数的创伤患者都具备导致静脉血栓形成 Virchow 三要素，即：高凝状态、血管内皮损伤、静脉瘀血。创伤后，创伤部位血管内膜受损、大量炎症介质释放、血流速度减缓、血液高凝状态等极易引起DVT[14]。
面对临床上因各种原因导致的创伤患者，是否需要进行预防、选择何种预防措施？目前文献普遍认为主要取决于血栓形成的高危因素。高龄(>40岁)、体内恶性肿瘤、静脉血栓史、发热、合并系统性疾病(高血压、糖尿病)、骨折部位和数目、止血带时间过长(>90min)等是创伤患者发生VTE的高危影响因素[15-18]。研究显示，合并高危因素的患者VTE发生率呈几何数量级上升[6]，因此，个别医疗机构甚至针对危险因素自己制定了对应的预防准则，但预防的有效性并未得到公认[19]。不管怎样，多因素协同参与是引发VTE的重要原因，早期发现危险因素和早期预防，有利于减少静脉血栓的发生[20]。
3 诊断
3.1 损伤评分 创伤人群差异性很大，不同患者VTE的临床表现有较大的变异性，以患肢肿胀和疼痛最常见，其次为浅静脉曲张、皮温升高及活动受限等，严重者形成肺栓塞将会威胁患者的生命，但相当一部分VTE患者无明显异常表现，况且创伤本身引起的肢体肿胀与疼痛也易与VTE的临床表现相混淆，所以仅根据其临床表现很难做出诊断[21]。因此，临床上有必要对患者进行VTE的风险评估，确定其处于怎样的风险程度(高风险、中度风险、低风险)并据此辅以适当的预防措施，以降低创伤患者VTE的发生率。
目前临床上使用最广泛的是Wells评分法，但最近的研究提示，Wells 评分法在预测创伤骨科患者的 PE 风险上仍存在一定的局限性。Young等[22]对6 854例创伤骨折患者进行Wells评分来预测PE，对其中疑似PE的169例(2.74%)患者进一步行螺旋CT肺动脉造影(CTPA)检查，最终诊断为PE的仅有 27 例(16%)。他们最终认为，对于创伤骨折的患者，传统Wells评分和PE诊断间并无明显的预测相关性。因此Wells评分只被建议用于筛选患者进行适合的检查[23]，对院内创伤患者并不适用[24]。
静脉血栓形成危险度评分(the risk assessment profile for thromboembolism，RAPT)是Greenfield等于1997年针对创伤患者提出的静脉血栓形成危险度评分[25]。该评分包括年龄、病史、创伤程度、医源性损伤四方面危险因素，每种危险因素下设条目并赋值，危险程度分3级：RAPT≤5为低风险，DVT发生率为3.6%；5
通常指可以生长在水中或者湿润环境下的植物，城市景观水岸的景观营造需要大量的湿生植物，如管茎凤仙花(Impatiens tubulosa)、绿萼凤仙花、华南谷精草(Eriocaulon sexangulare)、水芹(Oenanthe javanica)、红马蹄草(Hydrocotyle nepalensis)、圆叶节节菜(Rotala rotundifolia)、鸭跖草(Commelina communis)等，花色美丽、形态优美，适合水岸景观的营造。
此外，还有Rogers评分法适用于创伤患者的评估。但由于VTE预防的特殊性，目前的评估方法很难做到面面俱全，如：(1)运用药物预防VTE会增加患者出血的风险，评估方法的设计与应用是否应平衡血栓形成和出血的风险；(2)目前VTE的风险评估方法很多，但大多数来自国外，适合国人的VTE风险评估方法仍需进一步研究；(3)随着研究的深入，对VTE预防的新发展，一些方法设计的条目并不适应当前的实际情况，需要与时俱进进行修订。
3.2 D-二聚体 D-二聚体是交联纤维蛋白在内源性纤溶作用下的降解产物，是诊断DVT较为敏感的指标，但特异性不高[26]。严重多发伤患者血浆D-二聚体浓度会普遍异常升高，王翔等[4]将发生下肢静脉血栓的患者与经超声筛查排除下肢静脉血栓的患者相比较，D-二聚体浓度差异无统计学意义。分析其原因可能由于创伤、出血以及休克造成的凝血、抗凝和纤溶系统的动态发展易导致凝血系统功能紊乱，在一定程度上对依靠D-二聚体浓度诊断深静脉血栓造成了干扰。因此，血浆D-二聚体浓度对于此类病例的诊断及筛查价值有限。根据创伤骨科患者血栓风险及筛查流程[27]，静脉血栓形成危险度评分(RAPT)低风险结合血浆D-二聚体检测阴性是排除DVT的依据。
3.3 静脉造影 由于最终的目的是要确认血栓是否存在及判断血栓的大小和范围，所以VTE的诊断还要基于影像学的评估[23]。创伤患者DVT诊断金标准是静脉造影[28]，但是因该检查为有创检查，穿刺部位出血、肢体肿胀时穿刺困难，且深静脉血管创伤性操作也是DVT形成及复发的危险因素[29]，所以具有一定的局限性。此外，还存在碘过敏、肾损伤甚至肺栓塞等风险，同时不适合反复进行，考虑到不少创伤患者伤势严重，除非对于危及生命的患者，一般不宜作为筛查方法[30]。
3.4 彩色多普勒超声 彩色多普勒超声检查因其安全、无创、迅速、可重复性、能动态监测血栓部位及病变血管的解剖结构等特点，在临床广泛应用。杨明辉等[30]将彩色多普勒超声与静脉造影进行对比性研究显示，彩色多普勒超声虽然有一定的假阴性率，但两者差异无统计学意义，是仅次于静脉造影的有效评估方法。国外学者研究表明[31]，在创伤患者中使用下肢血管超声筛查静脉血栓具有重要的临床意义。因此，目前多数学者更倾向于采用彩色多普勒超声检查创伤患者DVT。
需要说明的是，从血栓预防的角度出发，创伤患者术前多普勒超声检查并没有降低DVT和PE的整体发生率，临床更为需要的是一种检测方法可以有效地作为血栓预防的预警指标和监测依据，这一研究方向需要更多的关注和支持。
3.5 螺旋CT静脉成像(CTV)和核磁共振静脉成像(MRV) 下肢的螺旋CT静脉造影准确性较高，可同时检查腹部、盆腔和下肢深静脉情况，对于诊断和鉴别DVT及其他原因引起的下肢肿胀具有确定意义。MRV为无创检查方法，能准确显示髂、股、腘静脉血栓，尤其适用于盆腔内和下腔静脉血栓的诊断，该检查无需使用造影剂，有金属植入物及心脏起搏器植入者无法行此检查。但由于费用较贵，目前尚不能广泛应用。
目前肺动脉造影仍是诊断PE的金标准，肺通气/灌注显像被认为是首选的筛选方法，大量研究证实，肺V/Q显像对于急性PE具有较高的诊断价值，将肺灌注显像与临床评估相结合，能够以较高的诊断准确率来确诊或排除PE，诊断准确性可达88%[32]。然而在临床实际诊断和排除工作中CT扫描更为常用，能够显示栓子的部位和范围，为PE的诊断提供依据[33]。
4 预防措施
创伤患者 VTE 的有效预防目前仍较困难，因为导致血栓的因素在受伤之初且还未行治疗之前即已存在。同时来自损伤的一些禁忌也限制了预防措施的实施，如早期使用药物预防血栓被认为会增加出血的风险，因此仍存在一定争议。
4.1 药物预防 在未接受药物预防的创伤患者中，DVT 和 PE 的发生率分别超过了50%和10%[34-37]。事实上，致命性PE已成为伤后24h后患者死亡的第三大原因。我国现有预防血栓的药物包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、维生素K拮抗剂、Xa因子抑制剂、抗血小板药物等。相对于非药物预防血栓效果的不明确，药物预防措施则可以明显减少住院患者 DVT 的风险。尽管如此，目前的很多研究还是认为，不论是创伤患者还是择期手术的骨科患者，血栓预防并不能减少由VTE 导致的死亡。
4.1.1 普通肝素 治疗窗窄，需监测活化部分凝血酶原时间来调整剂量，有增加大出血发生风险，可诱发血小板减少症，现临床已减少应用。
4.1.2 低分子量肝素 通过间接抑制Xa因子及通过细胞调节发挥抗凝、抗血栓活性。由于分子量相对较小，不易被血小板IV因子灭活，能抑制凝血酶的激活，降低血黏度，同时还具有抗炎、抗补体、保护内皮细胞、重建机体免疫系统内稳状态的功能。但采用低分子量肝素进行药物预防时需要皮下注射，增加患者痛苦，依从性差，且不便于出院后应用。文献报道，低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)在预防剂量下对VTE的预防是有效的，不会增加颅脑创伤患者出血的概率[34]，且早期(72h内)开展LMWH预防性治疗对重度创伤性颅脑损伤患者的神经具有保护作用[35]。但是有研究[36]认为，颅内出血患者可能有出现继发性脑出血的风险。而且Sems等[37]报道行环形外固定架治疗的下肢创伤患者，在入院后24h内开始LMWH血栓预防，仍有2.1%的患者会出现DVT事件。也不断有研究显示诸如腹膜后或子宫等部位内出血[38]、注射区域血肿或不适[39]、感染率增加[40]及手术切口感染等并发症时有发生，而且有严重肾损害者不适用。这也是创伤外科临床医师的顾虑所在。然而大多数研究人员还是认为LMWH具有最大的抗血栓作用和最小的出血风险，对血小板影响较弱，可根据体重调整剂量，无需连续实验室监测，已普遍被作为临床预防血栓的代表性药物。
4.1.3 维生素K拮抗剂 华法林，价格便宜，可用于长期VTE的预防，但治疗窗口窄，个体差异大，需监测国际标准化比值(INR)来调整剂量。INR>3.0则出血风险大大增加，INR<2.0则血栓复发风险加大。显效慢，需连续服用2～3d才能达到预防治疗效果，且易受饮食和药物影响。
4.1.4 利伐沙班 一种新型口服高选择性的Xa因子抑制剂，同时阻断内、外源性凝血途径，因此其抑制血栓的作用可能更强于低分子量肝素。同时，有动物模型研究证明，利伐沙班抑制静脉血栓形成的作用强于对动脉的作用，并且其致出血作用与抗血栓作用呈现分离的特点，对凝血功能指标的影响较小[41]。而且口服给药较传统的注射方法简便、痛苦小，不会引起注射部位感染，具有吸收迅速、生物利用度高，年龄、性别和体重不影响药代动力学和药效学，以及可以固定剂量给药的特点，与华法林相比，药物及食物相互作用少。根据文献报道[42]，利伐沙班能明显降低症状性VTE和远端 VTE 事件，其疗效和安全性均与低分子量肝素相当。ACCP的指南推荐：接受骨科大手术、骨盆骨折的患者进行VTE预防时，可以选择应用利伐沙班，疗程至少为10～14d。国内学者研究也显示[43-45]，应用利伐沙班预防创伤骨折患者术后VTE的疗效好于低分子肝素，且对凝血功能的抑制作用不明显，出血事件少，安全性较高。但该药问世时间较短，缺乏大宗样本及长时间随访，且相关研究证据质量偏低，故目前结论有待进一步证实。最近荷兰鹿特丹的ErasmusMC大学医学中心的Holster等[46]研究发现，与常规治疗的患者相比，接受新型口服抗凝药物治疗的患者胃肠道出血比例高出55%。国内也有学者研究发现[47]，采用利伐沙班预防创伤骨折患者术后DVT时，切口愈合不佳的发生率较低分子量肝素组高。另外该类药物价格较为昂贵，推广存在一定困难。肾功能有损害者要慎用。
4.1.5 抗血小板药物 如阿司匹林在VTE预防上也有一定作用，可以用于下肢静脉血栓的预防，但其主要作用是抑制血小板聚集，发挥抗动脉血栓作用。
据报道，晚4d启动药物预防治疗将使VTE危险增加3倍，故预防应尽早进行。但是，应用药物预防前，应充分考虑患者的血栓与出血的风险收益比，合理选用抗凝药物，并恰当选择给药时机。
4.2 机械性预防措施 弹力袜和间歇性气压泵等机械性预防措施早期曾广泛用于创伤患者，特别对髋关节附近骨折患者有良好的临床效果，而且机械性预防措施相较药物预防有着更低的出血风险，且不增加肺栓塞事件的发生率[48]。其缺点在于：(1)使用时对患者的依从性要求较高，一旦脱离肢体便丧失了有效性，所以在许多下肢创伤患者中的使用受到限制；(2)目前多数学者认为，对严重创伤患者单独使用机械措施是不安全的。因此现阶段机械性预防措施常作为药物性预防措施的补充方案，对高危患者联合采用药物和机械预防措施可以降低其深静脉血栓的发生风险[49-50]。
4.3 下腔静脉滤器 由于创伤性DVT的特点更容易造成致命性肺栓塞，常给医生处理原发疾病带来一定的心理障碍。至于DVT血栓会不会脱落、何时脱落、脱落大小不得而知。当今提出血栓的稳定性概念[51]，稳定和不稳定血栓看上去是一个理论上的学术问题，在临床实践中则是一个是否选择滤器应用的问题。稳定性血栓不会脱落，而不稳定血栓会导致PE。下腔静脉滤器(vena cave filter，VCF)的临床应用有效降低了PE以及致命性PE的发生[52]，但同时也出现了滤器长时间置留所带来的各种并发症。因此，VCF治疗的适应证也一直存在争议，如何科学、规范使用腔静脉滤器，提高效用，减少并发症是临床焦点和难点[53]。可回收滤器及临时滤器的应用既能获得永久滤器的效果，同时可减少由永久滤器引发的后期并发症，在创伤患者中更值得推广[54]。对于术前形成或可能形成下肢深静脉血栓的患者选择性植入可回收滤器，在治疗DVT缓解PE风险后进行回收，是一种安全有效的治疗措施[55]，但适时把握取出滤器时机是关键。有研究显示，滤器的使用使下肢静脉血栓脱落引发PE的概率由60%～70%下降至0.19%～5%[56]，也可降低在导管溶栓治疗中脱落血栓导致的致命性PE发生率[57]。但DVT的发生率或者患者死亡率并没有明显的改变。需要特别提示的是，腘静脉及以下DVT引发肺栓塞并非罕见，且有致死病例。分析原因，小腿深静脉线性分布的血栓一旦脱落，进入腔静脉后将弯曲成团，进入肺动脉后仍可阻塞粗大分支而诱发致死性肺栓塞。对于骨科手术部位邻近血栓位置、术中需反复改变体位等情况的骨创伤合并腘静脉和小腿区域DVT病例，腘静脉及以下的DVT不应排除在IVCF植入术指征之外[58]。
下腔静脉血栓形成是导致滤器无法取出的最主要原因，有报道其发生率可达22%[59]。早期发现血栓并合理使用溶栓治疗是有效治疗下腔静脉血栓、成功取出滤器的主要方法，而介入下导管溶栓治疗效果明显好于外周溶栓治疗[60]，其减少溶栓药物总量[61]，可以最大限度减少溶栓药物对全身的影响，缩短滤器置入时间，增加了滤器取出率，降低永久置入风险，从而降低滤器永久植入后中远期合并症。
5 小结
VTE仍是创伤外科医生面临的一个重要难题，虽然有着众多防治手段，但目前仍不能百分之百避免数目庞大的创伤患者并发VTE，采取积极正确的预防措施可以显著降低DVT和PE的发病率。笔者建议，对创伤患者，应该结合患者的危险因素、损伤评分、总体的风险收益比等，对需要血栓预防的患者，血栓预防应尽可能早地开始，但早期VTE预防性治疗是否会增加创伤患者出血的风险一直是临床医师备受关注的问题。低分子肝素仍是目前住院患者预防DVT广泛使用的药物。机械性预防措施可以作为其他预防措施的一种辅助方案。如何科学、规范使用腔静脉滤器，提高效用，降低并发症是临床焦点和难点。
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(本文编辑： 郭 卫)
Progress on prevention of venous thromboembolism after trauma
WANGLi
(Department of Surgery，Tianjin Port Hospital，Tianjin 300456，China)
Venous thromboembolism(VTE)includes deep venous thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE)，which is a high-risk and potentially fatal disease，especially for trauma patients. But VTE is preventable. Now there is a guide for the prevention of VTE in elective orthopedic operation，but clinical evidence on the prevention of VTE in trauma patients is insufficient. Therefore,we review the related literature，summarize some basic principles，and focus on the analysis of prevention measures and partial contention on VTE in trauma patients.
trauma； venous thrombosis； prevention
300456 天津，天津港口医院外科
1009-4237(2017)07-0550-05
R 641
A
10.3969/j.issn.1009-4237.2017.07.024
2016-08-21；
2016-10-03)
