张培茹 李鲁宏 蔡佩雅

福建医科大学附属第二医院 福建省晋江市 362000

论著·论述

子宫内膜息肉与mTOR信号通路之间的关系研究进展

张培茹 李鲁宏 蔡佩雅

福建医科大学附属第二医院 福建省晋江市 362000

子宫内膜息肉是妇科常见的良性疾病，但是该病具有向恶性发展的潜质。PI3K/Akt/mTOR是重要的细胞内信号转导通路，在多种细胞反应中发挥重要作用。近年来研究发现子宫内膜息肉与mTOR信号通路之间存在着密切的联系，可通过该通路的激活，调节细胞黏附分子、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶以及凋亡相关因子等，从而影响子宫内膜息肉及增生，并同时受到激素的调控，促进子宫内膜息肉向恶性发展，与子宫内膜息肉的发生发展及恶变具有密切的相关性。

子宫内膜息肉；mTOR信号通路；相关性；研究进展

子宫内膜息肉是妇科常见的宫腔疾病，可位于子宫宫腔、子宫颈管的任何位置，息肉组织主要由兼职组织及内膜腺体组成[1]。该病可引起不规则的阴道流血、经期延长、月经量增多及不孕。该病的发病是一个多因素参与的过程，涉及细胞凋亡、激素调节等内容。同时与相关信号通路传导具有密切的关系[2]。近年来有关mTOR信号通路于子宫内膜息肉的相关研究得到了越来越多的证实[3,4]，本文就两者之间的关系做一综述，为子宫内膜息肉的治疗提供新的理论依据。

1 mTOR信号通路

mTOR分子是PI3K/Akt/mTOR这一完整通路中重要的元素，PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）、与AKt（蛋白激酶B）、mTOR（雷帕霉素靶蛋白）可通过一系列细胞外信号对细胞进行调控，生长因子可作用于细胞膜表面受体，经过PI3K的激活，从而将二磷酸磷脂酰肌醇转变为三磷酸磷脂酰肌醇，从而对确实张力蛋白同源的基因去磷酸化，从而抑制PI3K的活性[5]。另一方面进一步活化Akt，从而抑制结节性脑硬化复合物二聚体的形成，从而激活mTOR的活性。由于mTOR是一类非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在整个信号通路中处于核心地位，主要功能是调节蛋白质的翻译，从而作用下游的靶蛋白，作为调节蛋白质翻译的重要因子，在mRNA的翻译过程中发挥着重要作用[6]。

2 mTOR通路与子宫内膜息肉之间的相关性

2.1 mTOR通路与细胞非特异性增生之间的相关性

子宫内膜息肉发生与细胞非特异性增生有着密切关系，作为息肉发生的首发时间，细胞非特异性增生对子宫内膜的异常增生具有重要作用，其研究发现该变化过程中mTOR通路参与其中[7]。

2.1.1 整合素

在整个非特异性增生过程中整合素具有举足轻重的作用，研究发现在子宫内膜息肉生长的过程中整合素的表达强度随之增高，可激活mTOR信号通路，促进子宫内膜的层连，从而诱发内膜细胞的增殖，通过激活mTOR通路相关下游因子AKt调节相关基因的转录，增强子宫内膜细胞的黏附及增殖[8]。

2.1.2 细胞间黏附分子

与免疫调节相关的细胞间黏附分子是重要的转录因子，在子宫内膜息肉发生的时候细胞间黏附分子表达呈阳性高表达，且研究发现该因子的高表达与mTOR信号通路的调节活性密不可分[9]。

2.2 mTOR信号通路与细胞外基质降解

子宫内膜细胞增殖与细胞外基质的降解具有相关性，通过细胞外基质的途径从而激活炎症相关因子的表达，从而抑制细胞外基质的降解，促进合成。促使子宫内膜的平衡调节发生异常。多种因子可通过mTOR信号通路间接调节炎症因子的飙到，从而促进细胞外基质的降解，从而诱发子宫内膜息肉的发生[10]。

2.3 mTOR信号通路与血管生成之间的关系

子宫内膜息肉同样需要血液供应和维持，因此为了保证息肉组织的生长需求，需要新生血管供血，因此血管生成是子宫内膜息肉的关键条件。目前认可性较高的促血管内皮生长因子与特异性的受体结合之后，可促进血管内皮的生长，为息肉的生长提供物质基础，研究还显示mTOR信号通路与血管内皮生长因子在息肉中的阳性表达起到重要的作用。另外，环氧化酶-2主要存在子宫内膜间质细胞中，通过过表达白介素，从而刺激环氧化酶-2的表达，进而促进血管内皮生长银子的表达。而异常增殖的子宫内膜息肉，受到巨噬细胞移动抑制因子与受体的调控，两者结合之后激活mTOR信号通路，从而进一步促进血管生成相关因子的表达[11]。

2.4 mTOR信号通路与子宫内膜细胞凋亡

正常的子宫内膜存在周期性、自发性的细胞凋亡，而凋亡异常，一定程度上促进了子宫内膜细胞的异常表达，诱发病理性子宫内膜息肉的增生，而凋亡降低。子宫内膜凋亡调控，收到促进基因和抑制基因的双向调节，通过mTOR信号通路的调控异常，从而导致子宫内膜的吊娃娃那个异常[12]。

2.4.1 Bcl-2

凋亡相关基因Bcl-2 促进基因Bax之间相互作用促进细胞的凋亡，研究发现子宫内膜息肉的发生于mTOR信号通路中mTOR蛋白的过度活化有关，可诱导Bcl-2 /Bax之间的协调平衡出现异常，Bcl-2 增多，从而抑制了细胞的凋亡。Bcl-2具有凋亡作用，其可以使mTOR信号通路中PI3K/Akt活化，而活化的Akt又可以使相关蛋白磷酸化增强，从而产生凋亡的抑制作用[13]。

2.4.2 survivin

该基因具有调节细胞分化和细胞凋亡的双重作用，是凋亡一直基因，主要处于细胞的线粒体内，通过与caspase结合，产生特异性的抑制细胞凋亡作用。研究发现不同的细胞因子可以与mTOR信号通路中调节survivin因子想结合，产生抑制凋亡的作用。如位于内膜间质细胞中的趋化因子可以通过mTOR信号通路促进survivin表达，从而进一步促进Bcl-2的表达，而抑制细胞凋亡；趋化因子CCL2位于内膜兼职细胞，也可以通过mTOR信号通路促进survivin表达，从而抑制凋亡的产生[14]。

2.4.3 雌激素

子宫内膜息肉的一个重要原因是雌激素过度升高，已有研究通过体外实验发现，雌二醇的过度表达可以激活mTOR信号通路中PI3K/Akt活化，促进子宫内膜的细胞增殖，并且这一过程存在着正反馈循环，雌二醇活化之后导致NFkB的失活，从而多度的磷酸化可以继续促进NFkB的活化，子宫内膜息肉的发生于体内的雌激素受体的表达有着密切的关系。雌激素受体β，通过诱导花生四烯酸-2的合成，从而快速激活PI3K/Akt的磷酸化，从而抑制凋亡，促进增殖。同时从另外一方面可以抑制凋亡促进基因Bax和Bad等的释放，从而抑制caspase介导的细胞凋亡，另外还可以抑制子宫上皮细胞和间质细胞之间黏附性，从而诱发黏膜息肉的发生[15]。

3 小结

mTOR信号通路与其上游、下游相关因子之间构成一个庞大的复杂信号通路，在子宫内膜息肉的发生发展中起着关键性作用，近年来随着研究的不断深入，发现mTOR信号通路不仅仅在肿瘤的发生发展中具有重要调节作用，在子宫内膜息肉这一良性组织的发生发展中同样有着重要的调控中作用。因此深入研究mTOR信号通路有助于进一步了解和完善子宫内膜息肉的发病机制。在临床研究方面，信号通路与子宫内膜息肉的促进和抑制作用也越来越多的被报道，由于发病机制复杂，受到多条信号通路及相关因子以及外环境的影响，因此多通路联合作用的研究也将会被不断的深入探讨，机制研究将不断深入，对子宫内膜息肉的治疗也提供了新的方向。

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Research Progress on the Relationship between Endometrial Polyps and mTORSignaling Pathway

Endometrial polyps are common benign diseases of gynecology, but the disease has the potential to malignant development. PI3K / Akt / mTORis an important intracellular signal transduction pathway that plays an important role in a variety of cellular responses. In recent years, we have found that there is a close relationship between endometrial polyps and mTOR signaling pathway. Through this pathway activation, cell adhesion molecules, vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinases and apoptosis-related factors can be regulated by the pathway Endometrial polyps and hyperplasia, and at the same time by the regulation of hormones to promote the development of endometrial polyps to malignant development, and the development of endometrial polyps and malignant transformation is closely related.

endometrial polyp; mTOR signaling pathway; correlation; research progress

张培茹（1983-），女，福建省晋江市人。大学本科学历。主治医师。研究方向为宫颈癌诊治及进展；子宫内膜癌诊治。