邱锐

你最近吃过的那片药会有效吗？ 2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，并附以1622个注册申请的临床试验自查核查目录。突如其来的大核查和长长的名单，引发了一场制药行业关于临床数据的“大风暴”。截至2016年6月底，企业经自查主动申请撤回了1193个，占应自查总数的83%。超过700家药企因为不完全数据和错误数据牵涉其中。

任何一种新药的上市，都需要在人体进行临床试验，才能最终确定药物的疗效和安全性，而这种大面积的撤回很容易让人产生可怕的联想：你刚刚服下的药物，是否有效与是否安全？今后生病吃药会不会变成像“买彩票中奖”一样的事情？

药物质量攸关全体国民的生命健康。自2015年7月以来，一场转型式的变革在中国药品行业风声雷动。然而，诸种弊端能否随着对药物临床试验进行严格管制而得到清算与整顿，中国药物质量问题能否迎刃而解，仍待观察。

衡量药物质量的“金标准”

药物临床试验在业界被称为衡量药物质量的“金标准”。换句话说，一款药物是否有效、是否安全都要依靠药物临床试验的结果来证明。这一道理是现代制药业花费了近百年时间，经历了无数患者的健康和生命代价之后才被摸索出来的。

典型的案例发生于上世纪30年代。人们发现一种被命名为磺胺（Sulfanilamide）的化合物能够治疗许多细菌性感染疾病。为增加销量，一些药厂将剂型由颗粒变为液体，以便儿童服用。但在这种液体中，生产者加入了二甘醇作为溶剂。这是一种草莓味的粉红色液体，现在常被用作汽车防冻液。

“汽车防冻液”让一些患者出现了恶心、呕吐、严重腹痛甚至肾脏衰竭等严重不良反应。最终，这款药物被证实在美国导致107人死亡。

美国政府由此认识到了药品上市前需确认安全性的必要。1938年美国国会通过了食品、药品及化妆品的有关法案，规定药品上市前必须进行安全性临床试验。

让全世界认识到药物临床试验的重要性则要等到二十多年后。上世纪60年代，一款名为“反应停”的药物被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐。但当时的人们没有想到，该药品实际上会严重阻碍胎儿四肢生长，导致婴儿短肢畸形，形同海豹。这种畸形婴儿也被称为“海豹肢畸形”。

等意识到问题严重性时，欧洲已经有20多个国家共计上万个海豹畸形胎儿出生。而美国因为“前车之鉴”，要求该药品必须在FDA监管下进行临床试验，反而仅有9名这样的胎儿出生。

这一震惊世界的惨痛事件，使世界各国政府认识到，药品上市前必须进行严密的人体试验，也就是临床试验，确认其安全性和有效性，保障患者的健康。

此后数十年，美国、日本、欧盟等各国药品监管部门不断改进对临床试验的管理规定。相关规定综合起来被称为《药物临床试验质量管理规范》（简称GCP）。

目前，“药物临床试验”通常被分为Ⅰ～IV期。按照时间前后顺序，每一个阶段都有不同规则和用途。Ⅰ期临床试验主要着眼于潜在药物的安全性，实验人员将极低剂量的化合物用于健康志愿者，确定化合物对志愿者造成的反应如何以及安全剂量，这个阶段也是相对较为危险的；II期临床试验的目的为小规模有效性研究，主要研究化合物对目标疾病的有效性，也就是确定是否能够治病；确定了适应症和剂量之后就可以开始进行Ⅲ期临床，也就是大规模人体试验，看看这个疗效是否是真实可信的。Ⅲ期临床试验必须在双盲对照的条件下进行，为的是避免安慰剂效应和人为干扰，这也是西药和中药最根本的区别所在。完成III期临床试验并经过评审之后，药物就可以面向市场；IV期临床试验则着眼于新药上市后应用研究阶段，目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应。

有趣的是，临床试验不单单能够保证患者的安全，还能让药企获得“意外收获”。上世纪八十年代，美国辉瑞制药公司研制出一种名为“西地那非”的化合物，希望其能够治疗某种心血管疾病。

但临床试验结果显示，西地那非的表现令人失望，1991年4月，该项目被宣告失败。不过，受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意：许多治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，研究者发现该药对病者的性生活有改善。经深入研究，西地那非成为了让辉瑞公司名声大噪的一个产品——伟哥。

中国特色GCP

药品上市之前必须经过临床试验的检验成为共识之后，制药界又面临一个难题：各国制订的GCP虽然都是围绕质量、安全性和有效性这些要素，但具体的技术规定差别较大。药企在本国研制出一款药品后，如果再想将其推广到其他国家，必须经过对方的药品管理机构认可，进行重复的临床试验和申报，导致无论时间还是成本都消耗巨大。

因此，1990年，美国、欧盟和日本在布鲁塞尔启动了“人用药品注册技术规定国际协调会议”（简称ICH），试图通过协调，为药品研发和审批上市制定一个统一的国际性指导标准，加快新药在世界范围内的开发使用，满足“安全、有效和质量可控”这三大原则。

簡单地说，成员国内的药企如果做完相关临床试验，得到药监部门的批准，在别的国家就不需要再重复临床试验，可直接获得审核批准。自ICH启动之后，包括加拿大、巴基斯坦、中国香港、中国台湾在内的很多国家和地区都接受了这一标准。

“ICH的成立帮助了很多不发达国家的病人，让他们能够及时用到最新的药物。”中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）原执行总裁卓永清说。他在中国台湾曾经代表行业协会，多次参与该地区药品监管法规现代化的工作。

卓永清告诉《凤凰周刊》记者：“台湾很早就决定和国际接轨，全盘引进了ICH原则，只有在新药吸收代谢可能存在种族差异时才会做桥接试验，除此之外不再要求新的临床试验。这么做背后的逻辑是：既然我没有能力做最好的审评，那就接受在这个领域最先进国家的标准，只要10个发达国家中有两个或者三个国家通过，我就通过。”

不过，中国内地是个例外，任何一种新药，无论拥有多么充足的全球數据，无论在国外已经安全使用了多少年，要想进口到中国就必须再在中国病人身上进行一次临床试验。

中国内地拥有自己的GCP。上世纪90年代中期，在跨国药企等方的推动下，中国开始着手制定GCP。此后经多次修改，且三易其稿，2003年9月，食药监总局颁布了现行的GCP。此外，总局还出台了《药品研究实验记录暂行规定》、《药品研究和申报注册违规处理办法》等一系列旨在保证GCP顺利实施的法规。

中国颁布的GCP借鉴了部分ICH颁布的GCP内容，但也有不同。皖南医学院弋矶山医院药师汪旻晖、研究员谢海棠等人对比后认为：“相比于ICH-GCP，中国GCP显然注重加强了临床研究的批准权和管理权的集中控制，即批准研究在制度上要求较高”，“但临床试验开展前后的各个发展环节，包括结果优化、临床前研究、临床研究、研发外包产业等，以及包括伦理委员会、临床试验保险体系、不良反应预警和知识产权保护等在内的体系建设均表现出不够全面和发展不均衡，落后于发达国家和亚洲同水平国家。”

造假产生“国际影响”

标准的落后貌似情有可原。毕竟内地制药业在1985年《药品管理法》出台之后，才对药物临床试验有明确的要求。在此之前的药物管理政策，药品与化学品的管理方式接近。此外，一位制药界人士告诉《凤凰周刊》记者，中国制药业整体发展落后，所以GCP标准偏低有保护民族工业方面的考虑。

难以原谅的，则是有了标准之后的落实情况。近二十年来，虽有GCP等多份文件，但中国药物临床试验造假与不规范却几近普遍，让“金标准”的“含金量”大打折扣。

2015年，《南方周末》曾报道，有中国某大学的博士宣称：“给我15万元和一周时间，我给你编一套临床前数据。”

《新京报》则在2016年12月19日的一篇报道中，揭露临床试验中受试者群体的弄虚作假“已是见怪不怪”：“吸烟的人想通过尿检，可以在尿检的时候，滴一两滴白醋；用10倍药剂量的联苯双酯应对饮酒问题，这样转氨酶就会变成正常值；再比如，在胳膊的针眼上涂些粉底液，就可以在另外一家医院蒙混过去。也有的受试者，在医生面前吞下药物，离开医生视线之后再吐掉。”

北京经纬传奇医药科技有限公司是一家专门稽查药物临床试验质量的第三方机构，在工作中，该公司董事长蔡绪柳曾多次看到药物临床试验数据被频繁修改，有些监查员（代研究者）更在稽查员检查表格时，凭回忆现场补填各种空白表格。此外，试验没有按要求访视、试验时合并使用其他功能相互干扰的药物、随意评价不良事件等现象也比较常见。

蔡绪柳几年前曾到台湾地区的制药厂访问。在听到内地临床试验现状时，一位制药界人士惊讶地问：“为什么没有人举报这些造假行为？在我们这里，第一个举报人就会是竞争对手。”“如果大家都是这样，怎么相互举报？”蔡绪柳无奈地反问。

内地药物临床试验造假甚至产生了“国际影响”，曾让一款新药在美国获批过程被延期9个月。2012年前，美国辉瑞和百时美施贵宝两家公司研制出一种新型抗凝血剂——阿哌沙班。临床试验数据显示，这款药物能够预防静脉血栓栓塞和房颤中风。与之前药物相比，该药可令患者发生严重出血的危险性降低31%，死亡的危险性可降低11%。该药在当时也因此被普遍视为一款重磅炸弹级的药物。

在大多数外部人士看来，阿哌沙班在美国的新药申请似乎是板上钉钉的事情，但审批过程却产生了波折。因为美国食品药品监督管理局（FDA）发现，中国一位临床研究中心管理人员和另一位监查员“更改了原始记录，掩盖了违反试验研究质量管理规范的证据”。这导致FDA审查员对来自中国36个试验中心中的24个中心的试验数据提出质疑。

所幸，FDA审评人员最终认为临床试验的结果没有因为这个问题被实质性改变，主要的临床试验结果是有效的。但一系列调查程序使得初定于 2012 年 3 月 28 日获得“处方药物使用权”的阿哌沙班，推迟到当年12月28日才正式获得FDA批准。

抛开一再延迟给两家药企形象和阿哌沙班带来的潜在影响，业内人士测算，单从盈收角度，9个月的时间就让药企蒙受了过亿美元的损失。一家美国媒体对此评论：“虽然在中国进行的临床试验中的欺诈行为没有干扰阿哌沙班的上市申请，但却使这款产品的审评期限推迟了三个月，也突显了审查人员对关键临床试验的草率执行及申办者的监管不足的更大的担忧。”而这起事件对中国的影响是，此后来内地进行临床试验的国际药厂数量锐减。

造假的七种方式

丝毫不出意外，此次核查“风暴”让内地临床试验造假“现了原形”。食药监局于2016年8月公布了七种被视为临床试验造假的行为。

第一种造假行为是“修改或编造受试者信息、试验数据、试验记录、试验药物信息，无合理解释”。

一位业内人士见过这类造假行为。她告诉《凤凰周刊》记者，在一次Ⅰ期临床试验中，按规定必须选择12个受试者，每人抽取2毫升血样，但是实验员只抽取6个人的血样，每人抽取4毫升血样，然而再将4毫升血样均分成2份2毫升的血样，即获得了“12个人”的血样。“这种造假还不容易被查到，因为只能找这些受试者一一核对，询问当时是否做了这项实验。但因为实验时间过于长久，很多受试者已经记不清，甚至无法联系到了。”该人士告诉《凤凰周刊》记者。

第二种为“以参比制剂替代试验组用药、以试验组用药替代参比制剂或以市场购买药品替代自行研制试验用药品，及以其他方式使用虚假试验用药品。”

一位参加过现场核查的食药监总局人士见到过这种造假手段。仿制药临床试验中，需要将所研制出来的试验药物与仿制的药物，也就是原研药进行疗效对比，这种试验被称为“生物等效性试验”（简称BE试验）。而参与对比的原研药则被称为“参比制剂”。

该人士告诉《凤凰周刊》记者，他在一家药厂做检查时发现，在企业提供的资料中显示，其参比制剂选择了某种上市药物，规格是24片每板。然而他在现场发现，参比制剂的规格为20片每板。将药物上的小标签撕开，发现包装上也没有上市药物包装应有的信息。最后，药厂承认试验药物和参比制剂用的是同一种药物，以达到两种药物疗效一样的效果。“如果试验中用药不真实，那么整个实验结果是不可以接受的。”该人士说。

其他五种造假方式分别为：隐瞒、弃用或以其他方式選择性使用试验数据；瞒报或漏报可能与临床试验用药相关的严重不良事件；瞒报或漏报合并试验方案禁用药物；故意损毁、隐匿临床试验数据或数据存储介质；其他故意破坏药物临床试验数据真实性的情形。

食药监总局在2015年11月到2016年4月发布的三份《药品注册申请不予批准的公告》中对这些造假行为的案例进行了披露。在这三份《公告》中，总局因为上述造假行为一共拒绝了29家企业30个药品注册申请。

其中，海南中化联合制药工业股份有限公司申请的“氯氮平口腔崩解片”被发现存在“隐瞒、弃用试验数据”等问题：“原始记录本缺少第二个批次的信息，但经核实该分析批存在；图谱文件编码序列间缺失18张图谱，核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用，也未在总结报告和原始记录中描述。”

北京康辰药业股份有限公司申报的“硫酸氢氯吡格雷片”存在的问题之一是“瞒报或漏报可能与临床试验用药相关的严重不良事件”：“该药品的药物临床试验批件提示进行临床试验时需要重点关注该试验药物对深静脉血栓形成的影响。一位受试者在第一周期用药后，于2010年11月3日—12日发生深静脉血栓，但研究者未按相关流程上报该例严重不良事件（SAE）；申请人提交的临床试验总结报告（2013年11月完成）中也没有上报该例SAE。”

该申请的另一个问题则是“瞒报或漏报合并试验方案禁用药物”：“一位受试者的原始病历医嘱显示，在使用试验用药品的同时，使用地塞米松联合止吐药用于预防性止吐，但试验方案规定这类激素类药物不能用于预防性止吐。”

食药监总局发布的七种造假形式多为“主观造假”，除此以外，还存在一种“非主观造假”。临床试验有一个基本常识，试验过程中必须保留每一项原始数据。但蔡绪柳就曾见过一个让他哭笑不得的景象：为了让表格显得更加工整美观，一个临床试验单位又将表格重新誊写了一遍。“对于这种行为，只能加强教育和指导。”蔡绪柳说。

仿制药风险高

业内人士告诉《凤凰周刊》记者，药物临床试验的目的是，能够让药企研发人员更好地观察药物对人体产生影响的过程，只要临床试验中存在造假行为，人们就有理由怀疑药物的有效性和安全性，所有的临床试验造假行为都会给民众用药安全带来极大风险。

风险表现之一就是国产仿制药的质量。

药品可以被分为两大类：原研药和仿制药。原研药指的是药企自主研发的原创型药物。仿制药则是指原研药在专利保护期结束后，其他不拥有该专利的药企仿制的替代药品。与原研药相比，仿制药通常价格低廉，因此受到消费者欢迎。

根据食药监总局发布的《2010年药品注册审批年度报告》，2010年中国批准的仿制药为651件，占批准药品注册申请总数的73%。然而，在中国，仿制药临床试验遇到了两个严重问题。

首先，临床试验标准被再次降低了。研制仿制药并不是一件容易的事情。原研药专利到期后，有效成分的分子结构、剂量和理化特性都会公开，但是，药效的关键在于这些有效成分能否成功地按时在人体内释放。这是一个很有讲究的过程：如果过速，可能导致有效成分吸收太快，血清浓度峰值过高，带来副作用，且药效不够持久；如果欠速，有效成分就可能来不及完全溶出就被排出，药效则发挥不出。控制消化吸收过程取决于药品使用的辅料与制作工艺，这是药企研发极为核心的机密与资产，不会被公开。

基于此，药企在仿制一款药物时，同样需要临床试验来测试药物的质量和疗效。

美国、日本等发达国家的通行做法是在临床试验中衡量仿制药和原研药之间的生物等效性。换句话说，在服用仿制药之后，只有人体组织浓度或者血药浓度等指标的变化程度和原研药在人体内产生的变化一致才算是合格。这一试验被称为“生物等效性试验”（简称BE试验）。

但中国将这个试验进行了简化。几年前，中国对于仿制药临床试验实际上仅仅要求“溶出度试验”。这是一种仅通过体外溶出度来判断该药与原研药在药效方面是否一致的方法。即通过模拟人体胃肠环境，测试仿制药品在该环境中各有效成分的溶出曲线。

但实际情况中，某些特定人群，特别是胃酸缺乏者、联合用药和年老体弱者，其胃肠道环境、蠕动等与健康者具有很大的不同。如只研究药品在单一溶媒下的溶出度，只能保证该药品在特定人群胃肠道中的溶出和吸收，并不能保证在各种人群中都能溶出和吸收，也就无法保证对所有人群都有疗效。

卫生部北京医院药学部教授胡欣在2012年曾撰文明确指出这一要求存在的问题：“通常认为，桨法（一种让药物在介质中溶解的搅拌方法）75 r·min-1和正常胃动力环境相似；桨法50r·min-1和老年人群的胃动力环境相似”“但我国有些药品的溶出度转速设定显然过高，2010年版《中华人民共和国药典（二部）》中硝苯地平片的溶出度转速设定为120r·min-1。正是这些溶出度和释放度的缺陷使原本可能及早发现的问题逃之夭夭”。

标准低的另一个表现是参比制剂选择较为随意。按理说，衡量一款仿制药是否有效，肯定要和被仿制的对象，也就是原研药的疗效相比。如果药效和原研药一致，就说明仿制药成功，远远达不到原研药的疗效，就说明仿制失败。所以国际制药界通行的规则是将原研药选择为参比制剂。

但中国的相关法规却对此做了“变通”，允许在无法获得原研药时，可选用已上市的国产仿制药作为参照物再仿制。这就会导致越仿制越差的局面出现：比如按照有关规定，A厂生产的仿制药相较于原研药允许存在正负20%的误差，如果A厂的产品存在允许的20%误差，也就是疗效差了20%，之后B药厂再将 A药厂的产品作为参照物，就容易造成20%误差的积累，疗效比A还差20%，只相当于原研药物疗效的 64%，如此 C厂再按照B厂，按照这个套路仿制，最后生产出来的药物也许只有原研药物药效的一半。

雪上加霜的是，仿制药物临床试验同样面临造假严重的问题。如前文所述，药厂将试验药物和参比制剂用的是同一种药物就是一种普遍的造假方式。《三联生活周刊》2014年还曾报道，有一家研究机构一年承接了100多个生物等效性试验，结果全部项目均经一次试验就合格。这显然是药企直接送检了原研药。

严厉措施效果待观察

本应守住检验药物质量最后一道关口的临床试验，除了标准低以外，在操作中又存在造假普遍的现象。这让部分国产仿制药质量堪忧，几乎成为业界共识。

胡欣此前曾撰文指出：“在临床实践中，我们却经常发现国产仿制药和进口专利药在疗效上存在差异，甚至同一品种的仿制药，在不同企业之间、同一企业的不同批次之间也存在着疗效的差异。”

中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问金少鸿在接受《财经》记者采访时介绍，在治疗的关键时刻，不少医生倾向使用原研药，因为国产仿制药的质量与原研药存在差异。

学界的研究也证实了上述观点。二甲双胍是治疗2型糖尿病的主要口服治疗药物之一。温州医学院附属第一医院药剂科主任药师张秀华曾对市面上常见的盐酸二甲双胍进行了对比研究，结果发现，6个厂家生产的普通片和4个厂家生产的缓释片含量均符合药典规定，但溶出参数差异明显。

北京协和医院药剂科主任梅丹的研究更进一步。她曾测量过国内14家企业生产的盐酸二甲双胍片，有的产品20分钟之内全部溶解，有的则50分钟后仍只溶解了不到30%。所以简单地说，部分仿制药不能在适当的时间控制住血糖的水平。

2016年7月，北京大学第三医院药剂科教授翟所迪等分析了国内所有关于这一药品仿制药与原研药疗效对比的研究，更加确认了上述结论。这名研究者明确指出：“默克公司研发、由中美上海施贵宝有限公司生产的格华止（普通片和缓释片），在“部分有效性”指标方面与部分国产制剂相比有相对优势，部分安全性指标上显著优于国产制剂”。

除了二甲双弧，用于控制精神障碍疾病的氯氮平也存在类似问题。氯氮平本身具有副作用，患者服用后会出现白血球降低的症状。一位制药业人士此前向《财经》记者透露，他们在研究中发现，服用国产氯氮平的患者中，很少出现白血球减少的情况，这说明该药的药效是不足的。精神障碍疾病患者如果不能得到有效药物的帮助，有些人会产生暴力攻击倾向，甚至有自杀行为。

监管部门也意识到了这一问题。为将药效欠佳的仿制药驱逐出市场，国务院在2012年发布的《国家药品安全“十二五”规划》中提出，对2007年前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，未通过评价的仿制药将被注销。

国务院要求药企在生产仿制药时，做到在和原研藥剂型相同、剂量相同、结构相同、活性成分相同、给药方式一致的情况下，人体对仿制药吸收的速度和程度都和原研药保持一致，治疗效果和安全效果和原研药相同。这也被称为“一致性评价”。为此，食药监总局还专门成立仿制药质量一致性评价工作办公室，负责具体实施上述规划。

从2015年下半年开始，相关部门动作更加频繁。7月22日，食药监总局启动药物临床试验数据真实性核查工作；8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，核心就是提高药品的质量，通过改革来促进医药行业产业的结构调整和转型升级。其中明确提出，力争2018年底前，完成国家基本药物口服制剂的一致性评价工作。届时，未通过评价的仿制药，可能不得上市。

2016年2月20日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，再次强调“逾期未完成的，不予再注册”。

不过，严厉的要求能否改变仿制药临床试验的现状，进而提高国产仿制药的质量？在国内临床试验大的氛围没有得到改观的前提下，业内人士对此尚存疑问。

北京世桥生物制药有限公司副总裁刘亚利2016年12月接受媒体采访时就委婉地表示：“现在临床实验项目多、时间紧、任务重、临床资源紧缺，实施备案制以后，新的机构开展生物等效性试验可能存在经验不足、多学科联系不够、医学人员参与时间太晚等问题，而一致性评价过程是系统工程，即使在国外，临床试验的成功率也不到80%，所以，临床试验的监察和质量控制更为重要。”