宋家慧+刘文斌+曹广文

摘要：登革热是由登革热病毒引起的急性传染病，主要流行于热带和亚热带地区。登革热病毒分为4种血清型（DV1、DV2、DV3、DV4），在我国登革热疫情中4种血清型均有流行，但以DV1流行为主。自1978年以來，我国几乎每年都有登革热疫情报道，尤其是广东省成为登革热的重灾区。2014年广东省有登革热感染者达4万多人，这一疫情引发社会广泛关注。但是，目前公众对登革热认识不足，影响了公共卫生防治措施的效果，现针对这一现象，从该流行病分布规律、病毒病原学特征、相关疾病临床特点以及预防控制措施等几个方面进行介绍和分析。

关键词： 登革热；登革热病毒；流行病学；病原学特征；蚊媒传播 中图分类号： R 188.11文献标志码： A

登革热（dengue fever， DF） 属于《中华人民共和国传染病防治法》规定管理的乙类传染病，主要由登革热病毒（dengue virus， DV）经蚊媒传播引起。目前国际上已经有128个国家报道此类病例，共39亿人有DV感染的可能，是全球重要的公共卫生问题＼[1＼]。我国自1978年以来，每年都有DF病例出现，呈间断流行趋势， 4～7年为一周期，会出现一次流行，但是近年来登革热发病率明显上升＼[2＼]。目前公众对登革热的知识知之甚少，影响了公共卫生防治措施的效果，针对这一现象，本文从该流行病特征和预防措施等几个方面展开介绍。

1登革热的流行病学特征

1.1地区分布

登革热流行于全球热带和亚热带地区，如南美洲、欧洲南部、东南亚、西太平洋、非洲北部、澳大利亚、地中海东部、印度洋岛屿等地区。20世纪40年代初期，DF在我国台湾和东南沿海多个省份流行，并且蔓延到南昌、汉口等地＼[2＼]。经过30年静息，1978年，随着改革开放后人员往来日趋频繁，广东省佛山市再度发生登革热暴发，感染地区也大致为东南沿海地区（浙江、江苏、广东、广西、香港、澳门），西南地区（云南边境），台湾和海南省，此后该病一直呈间断流行。1978—1991年我国登革热主要分布在广东省和海南省，1978—1992年登革热发病率最高的地区为海南省，但21世纪以来少有病例报道＼[3＼]。此后广东省登革热发病率一直位居前列，广东省在1995、2002、2006和2013年曾出现较大疫情，2014年广东省的登革热疫情出现了强势反弹，仅在广州市就发生病例4万左右，成为严重的公共卫生问题。此次暴发包括4个病毒血清型，一些传统监测点的疫情大幅上升＼[4＼]。

1.2时间分布

在我国高温潮湿的热带地区（如海南）全年均有病例发生，而在东南沿海地区（如广东、广西、浙江等地）登革热发病有明显的季节特征，以夏秋季为主。登革热是一种主要以埃及伊蚊和白纹伊蚊为传播媒介传播的急性病毒性传染病，所以登革热发病高峰与伊蚊种群数量消长密切相关。目前在我国尚未发现DV的自然疫源地存在，所报道的暴发事件均在6—11月期间，由输入性病例引起，分布在伊蚊活动的省份＼[3＼]。

1.3人群分布

DF除与暴露蚊媒的机会相关外，多受人群免疫水平的影响，国外易感人群以儿童和老人为主。以目前流行趋势预测，全世界每年隐性DV感染者可达3亿人左右，显性DV感染者可达约1亿人，而在显性感染者中大多数是儿童病例，需要住院治疗的显性感染者中有500 000病例，而病死率在有些地区可达5%＼[4＼]。各年龄组均有发病，主要发病年龄段为20～60岁，以青壮年为主（可能与我国多是输入性病例有关）＼[2＼]。总体上我国登革热发病率无性别差异，但登革热病例在不同的职业人群中分布各不相同。2005—2012年全国共报道登革热病例3 044例，患者人群以家务和待业人员为主，共计526例，占总病例数的17.28%。有职业者中，农民452例（12.91%），工人393例（12.91%）、商业人员372例（12.22%），学生318例（10.45%），上述人员占总发病人数的50.43%＼[2，5＼]。

2我国登革热流行史

自18世纪后半叶被发现以来，登革热流行于全球热带和亚热带地区。2012年，登革热已成为最重要的蚊媒传播病毒性传染病。目前全球每年约有3.9亿人感染登革热病毒，其中0.96亿人为重型登革热患者＼[6＼]。在我国，流行地区主要为东南沿海省份和台湾，登革热病毒DV1至DV4型交替流行，但以DV1型为主＼[7＼]。我国的首次登革热疫情出现在1873年的厦门，随后在上海、浙江、福建地区时常流行。之后由于国际交往减少和国内爱国卫生运动的开展，登革热在很长一段时间内销声匿迹。改革开放后，于1978—1979年广东省佛山市发生登革热暴发（属于输入），为DV1、DV4型感染＼[8＼]；1980年登革热在海南省暴发，从患者的血清中分离出DV1、DV3型病毒＼[9＼]；1985—1986年，DV2型病毒感染在海南省北部开始流行，并且在海南第一次发现登革出血热临床症状的患者＼[10＼]；2004年在宁波首次发现登革热患者，从患者的血清中分离出DV1，经序列进化树分析，当地病毒的基因序列与泰国主要流行株存在序列相似性，确定此次登革热暴发流行是由来自泰国的旅行者在泰国感染后传入我国＼[11＼]。20世纪90年代以来，登革热频繁在广东、广西、海南暴发，2014年广东地区发生历史上最严重的登革热暴发，以DV1型为主，但DV2、DV3、DV4型均有出现，2014年累计病例数是2013年的10倍以上，累计死亡病例为6例＼[2，4，12＼]。

我国登革热不断流行的可能原因有：人口跨境流动，改革开放以来国际贸易繁荣、旅游业发展迅速，输入性明显病例增多；气候变暖，不仅直接影响媒介生物和病原体的生存条件，由此导致的热浪、飓风、强降雨等极端天气导致环境中的积水增多，人们对水管理不当，易致蚊虫孳生；人口密度增加，登革热传播更加容易＼[13＼]。

3登革热病毒病原学特征

登革热病毒为黄病毒科中的黄病毒属，为直径约50 nm的二十面立体有包膜病毒颗粒，由单股正链RNA核酸链和衣壳蛋白组成。其基因组全长10～11 kb，仅包含1个开放阅读框。其5′端1/4区域编码DV的3个结构蛋白：膜蛋白（prM）、包膜蛋白（E）、衣壳蛋白（C），3′端3/4编码7个非结构蛋白（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5）。其中，负责病毒吸附功能的是包膜蛋白，它是病毒与宿主细胞结合及膜融合过程中最重要的部分＼[14＼]。作为主要结构蛋白，E蛋白由489～495个氨基酸构成，分为3个区段（Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅲ区）。Ⅰ区与Ⅱ区各肽段交叉存在，构成病毒的跨膜区，它在所有虫媒黄病毒中都是保守的，被认为参与病毒与细胞融合过程；Ⅲ区肽链的结构与免疫球蛋白相似，是病毒结合宿主细胞并引发后续膜融合的重要蛋白＼[15＼]。

E蛋白是登革热病毒的主要抗原蛋白，可诱导机体产生血凝抑制抗体和中和抗体，根据E蛋白的抗原性（抗原与其所诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力）不同，目前可以将登革病毒分为4种血清型，分别是DV1、DV2、DV3、DV4＼[16＼]。各型均可导致登革出血热和登革休克综合征，但感染后的發病率不同：DV2、DV3初次感染导致登革出血热和登革休克综合征的发生率高于DV1、DV4初次感染；DV2、DV3再次感染导致登革出血热的患病率是DV4的2倍＼[17＼]。DV耐低温，-20℃条件下在人血清中可存活5年，-70℃可存活8年以上，但耐热性差，50℃消毒30 min或100℃高温2 min即可灭活。DV不耐酸，用洗涤剂、紫外线、乙醚和0.65%甲醛溶液均可以灭活。

4登革热的临床表现和诊断及治疗

4.1临床表现

登革热病毒感染后临床类型以DF为主，少数出现登革休克综合征和登革出血热两种重症疾病，这两种重症情况的发生多与不同血清型DV混合感染有关。登革热的潜伏期为3～14 d，通常为4～7 d。首发症状多为发热，此外的常见临床表现有皮疹、头痛、淋巴结肿大、白细胞减少、肌肉和关节痛等，严重者可出现出血或休克，甚至死亡＼[18＼]。临床上将登革热分为典型、轻型和重型＼[19＼]。

4.1.1典型登革热发热：成人起病急，体温骤升至39℃以上，并持续2 d至1周，体温恢复正常后一般在24 h内反弹，呈鞍型热或双峰热。儿童起病较缓，体温升高不显著＼[20＼]。皮疹：起病后2～5 d出现，通常由足底、掌心或腹部开始逐渐延伸四肢，部分可蔓延至头颈部。皮疹类型多样，伴有刺痒＼[20＼]。瘀斑：一般出现在体温恢复前24 h，并与发热同时消失，也可在退热后出现，常见于手背、足背及关节、腋窝处，1～3 d内消退，短时间内可遗留棕色斑点＼[20＼]。出血：半数在起病5～8 d后出现，常见的有鼻出血、胃肠道出血、皮肤瘀点、血尿、阴道出血、咯血等＼[20＼]。其他的症状还有全身淋巴结轻度肿大、黄疸、肝和脾肿大。病后患者常感虚弱无力，完全恢复常需数周＼[20＼]。

4.1.2轻型登革热发热、肌肉酸痛、皮疹等症状均不显著，无出血倾向，但浅表淋巴结常肿大。其临床表现与流行性感冒类似，易被忽视，1～4 d痊愈。

4.1.3重型登革热起病时呈现典型登革热症状，但一般在3～5 d后突然加重，出现脑膜炎症状 （剧烈头痛、恶心、呕吐、意识障碍、颈强直等），伴有消化道大出血和出血性休克风险，可发展为登革出血热和登革休克综合征。此类患者病程进展快，多于24 h内死于出血性休克和中枢性呼吸衰竭。

登革出血热在开始的2～5 d具有典型登革热症状，瘀点出现于第2至第3天；毛细血管抵抗力试验在瘀点出现前即出现阳性结果。患者病情可能在体温恢复前后的48 h内加重，出现休克和出血。登革休克综合征除具有典型登革热的临床表现外，在持续发热或退热后病情突然恶化，出现皮肤湿冷、烦躁不安、嘴唇发绀、脉搏快而弱、脉压低（脉压差在20 mmHg或以下），血压下降甚至不能测出。休克期一般很短，如不及时抢救可于12～24 h内死亡，病程中还可出现脑水肿＼[19＼]。

4.2登革热病毒检测

病原体检测：患者起病72 h内取血清样本，将样本接种在C6/36或者AP61的白纹伊蚊传代细胞株，进行DV分离鉴定＼[14＼]。抗原抗体检测：主要为IgM、IgG血清学检查，其中IgM先于IgG出现。基于住院患者的血清学研究表明，起病后3～5 d内半数患者血清中IgM检测阳性，6～10 d内90%～99%的患者可以检测出IgM。一般起病14 d左右患者体内IgM滴度达到峰值，随后逐渐下降＼[20＼]。但是由于人体IgM出现较晚，在症状出现后早期只有一半人血清中出现IgM，不适合作为早期快速检测登革热血清型的方法。IgG滴度在感染登革热病毒的7 d内水平较低，随后会缓慢增加，在几个月后仍能在血清中检测到。研究表明，感染登革热病毒后血清IgG持续时间为10个月到终身＼[21＼]。对于进行过IgM初检的疑似感染者，可以使用IgG血清学检查来确诊＼[19＼]。病毒核酸检测：敏感性和特异性强，主要技术包括逆转录聚合酶链反应（PCR）、巢式PCR、多重PCR和实时定量荧光PCR等。利用基础的技术可以完成单一血清型病毒的检测，而使用优化条件后的单管巢式多重PCR技术则可以实现4种血清型同时检测，进一步提高检测和分型效率＼[22＼]。尿液病毒核酸检测：相较于血液样本，病毒核酸在尿液中的存留时间更长，因此作为恢复期患者的主要确诊指标＼[4＼]。

4.3诊断、治疗及预后

根据流行地区、雨季发病的流行病学特点，患者出现高热，全身疼痛，明显乏力，在第一次退热或第二次高热时出现皮疹，有淋巴结肿大，白细胞减少等，即考虑为登革热。世界卫生组织的确诊标准包括：发热、皮疹等基本登革热症状；出血体征；血小板降低（≤100 ×109/L）；病毒分离和血清学检测阳性；恢复期的血细胞比容较治疗前下降至少20%＼[21＼]。但考虑到很多登革热病毒感染者没有典型的临床表现，早期的实验室检测可能对登革热的诊断更有价值＼[23＼]。主要需与猩红热、麻疹、黄热病、流行性感冒、伤寒、钩端螺旋体病和疟疾等疾病相鉴别。

目前的主要治疗策略为补液等支持治疗和降温等对症治疗手段，尚无针对DV的药物或病原治疗策略。登革热是一种自限性疾病，除少部分患者死于重要器官衰竭外，多数患者可自愈且预后良好。2014年广州地区某医院158例住院患者经对症治疗，有154例患者治愈。其中2例医院感染普通登革热患者因原发性疾病（分别为脑出血、急性心肌梗死）经保守治疗无效死亡；另有2例重症登革热患者，年龄分别为71和73岁，既往有高血压、冠心病、糖尿病病史，治疗无效后死亡＼[23＼]。预后相关的因素包括既往DV感染史、患者年龄、有无并发症、基础性疾病等。

5登革热流行过程的基本环节

5.1传染源

非人灵长类动物为DV在自然界中的主要动物宿主。登革热患者和隐性感染者是主要传染源，特别是病毒血症的患者。此类患者一般处在起病前8 h至起病后6 d内。伊蚊叮咬病毒血症患者后即携带病毒。DF流行期间，隐性感染者占所有感染人群的30%，而轻型患者数量可达典型症状患者的10倍，因此两者的数量更多，是重要的传染源。

5.2传播途径

登革病毒主要以埃及伊蚊和白纹伊蚊为传播媒介。由于在伊蚊卵巢中檢测到DV，因此目前认为伊蚊是DV的储存宿主。已知全球有12种伊蚊可传播DV，在我国白纹伊蚊是长江以南地区最常见的种类，东南沿海、台湾和海南省的主要流行区内的DV病毒多为白纹伊蚊传播。20世纪80年代初，雷州半岛、广西沿海、海南省和东南亚地区以埃及伊蚊为主，2001—2006年对埃及伊蚊登革热旧疫点进行蚊媒监测，发现埃及伊蚊分布区范围已经明显缩小，白纹伊蚊成为优势蚊种＼[3＼]。DF患者被伊蚊叮咬时，病毒即进入伊蚊体内，复制8～14 d后可获得传染能力，伊蚊再次叮咬未感染该型登革热病毒的人时，即完成又一轮感染。

5.3易感人群

在我国目前登革热多为输入性流行，没有明显自然疫源存在，人群普遍易感，没有出现国外儿童患者较多的现象＼[2，4＼]。DV感染形成的机体免疫主要以体液免疫为主。登革热4种病毒型之间存在交叉免疫，一般情况下如果感染一种病毒型，机体会针对该型病毒产生特异性抗体，并使机体获得此血清型病毒的终身免疫力，但对其余血清型无效。当人体被两种或两种以上血清型病毒感染后，会产生交叉抗体。由于交叉抗体介导形成的抗原抗体复合物可以使更多的病毒侵入细胞，导致重症DF，这类情况称为抗体依赖增强作用（antibodydependent enhancement，ADE）＼[24＼]。所以，曾被登革热病毒感染过还有可能感染其他型登革热病毒，并且后果更严重。

6预防措施

6.1控制传染源

由于我国登革热多为输入性流行，没有明显自然疫源存在，所以加强出入境卫生检疫，加强对输入性病例（输入性病例多为旅行者，他们是全球登革热等疾病传播的主要危险因素＼[23＼]）的控制是行之有效的办法之一。对登革热患者或疑似患者要做到早发现、早诊断、早报告、早治疗、早隔离。

6.2切断传播途径

目前，我国控制或预防登革热病毒传播的唯一办法是预防与控制蚊群，包括：环境管理方法和基于杀虫剂使用的化学方法防止蚊子获得产卵地＼[23＼]，期望病毒不能过冬；生物控制管理包括养殖食蚊幼虫的鱼和桡足动物，在控制登革热中有显而易见的作用，但是实施困难，尤其是在缺乏设备和养殖知识的情况下＼[25＼]；妥善处理固体废物，防止人为制造蚊虫栖息地；使用家庭防护用品，如穿长袖衫长裤、安装纱窗、使用杀虫剂等驱蚊、灭蚊设施；对室外储水容器施用适当的杀虫剂＼[26＼]；大力开展群众性灭蚊运动；在疾病流行期间实行紧急病媒生物控制措施，进行疫源地消毒。包括随时消毒和终末消毒。随时消毒是当传染源还存在于疫源地时进行的消毒；终末消毒是当传染源痊愈、死亡或离开后进行的一次彻底消毒，从而全面消灭传染源所播散或遗留的病原微生物。

6.3保护易感人群

各血清型DV间的抗原特性差异大、交叉免疫情况复杂，给相关疫苗的研发带来了巨大的障碍＼[2728＼]。赛诺菲巴斯德公司历经20年研制的第一个登革热病毒疫苗已经在6个国家上市。该疫苗为四价登革疫苗，主要通过将4种DV血清型的包膜蛋白基因及膜蛋白嵌合入黄热病毒减毒灭活疫苗（YFE17D）的cDNA构建而成。该疫苗已经在两个大型多中心3期临床试验中评估，评估结果为两个试验均表明疫苗的保护率为60%，并且对重型登革热有更好的预防性，但是在年轻组中疫苗保护率并不高＼[29＼]。实行登革热公共卫生监测，对曾经发生登革热流行的地区和邻近东南亚边境地区设置监测点，分析和监控疫区人群血清登革热抗体水平及登革热病毒流行基因型＼[30＼]，及时对DF进行一、二级预防。接触DV的实验室工作人员和医务人员应该严格遵守操作规范，及时做好防护工作。

7总结

登革热在我国已经成为日益严重的公共卫生问题，它加重了我国的经济和疾病负担。在我国还没有登革热病毒疫苗上市，所以，控制传染源和切断传播途径对登革热的预防极为重要。疾病预防控制中心应该加强对登革热公共卫生监测，主动监测登革热，尤其是对曾发生过登革热流行的地区（如广东省等东南沿海省份）实行哨点监测，在夏秋季节要及时做好预防控制伊蚊进而控制登革热流行的防范工作。

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（收稿日期：20161105）