张俊龙

（山东省武城县第二中学，山东 德州 253300）

支气管哮喘是一类由多种细胞与细胞成分参与的气道炎症综合征，与气道高反应密切相关，受遗传、环境、心理、行为、免疫等因素的影响，主要表现为广泛多变的可逆性气流受限。目前，治疗支气管哮喘的药物主要有：①β-受体激动剂：主要分为非选择性受体激动剂（黄麻素、异丙肾、肾上腺素等）、选择性受体激动剂，目前应用较为广泛的是选择性β受体激动剂，根据作用时长分为短效（如特布他林（Terbutaline）、沙丁胺醇（Salbutamol），中效（丙卡特罗（Bin Castro）、克伦特罗（Karen Tero）、长效（福莫特罗（Formoterol）、沙美特罗（Salmeterol）。②糖皮质激素：如倍氯米松（BDP）、氟替卡松（FP）、布地奈德（Budesonide）、地塞米松（Dexamethasone）。③抗胆碱能药物：主要分为非选择性抗胆碱能药物，如阿托品（Atropine）、溴化异丙托品（Ipratropium bromide）、溴化氧托品（Brominated oxygenate）及选择性抗胆碱能药物，如新开发的替沃托品（Tiotropium）。④茶碱类药物：茶碱类药物是治疗支气管哮喘最常用并且应用历史较久的一类药物[1]，近年其衍生物也常用于临床治疗，如二羟丙茶碱（Two hydroxypropyl theophylline）、多索茶碱（Doxofylline）。尽管当前国内外对于支气管哮喘的研究较为广泛，但其在目前仍旧是一种无法根治的疾病[2-3]。本文就近年来支气管哮喘药物的作用机制研究进行文献回顾，以期对支气管哮喘的临床治疗提供参考。

1 舒张支气管

1.1 β-受体激动剂

研究显示，β-受体激动剂能够舒张呼吸道平滑肌引起呼吸道平滑肌松弛，其作用机制在于激动气道平滑肌细胞膜上的β-受体，从而激活腺苷酸环化酶（AC），使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量增加，随之引起cAMP所依赖的蛋白激酶A（PKA）活化，降低细胞内Ca2+浓度，松弛气道平滑肌[4]。其次，β-受体激动剂还可以与活化的GS蛋白（αS）结合，活化钾离子通道，使细胞超极化，舒张呼吸道平滑肌[5]。通过这种方式，低剂量的β-受体激动剂就可以起到舒张支气管的作用，并且不会引起细胞内cAMP水平大幅度增加。

1.2 茶碱类

多项实验证实茶碱能够舒张支气管，但其作用机理尚未完全明确，一般认为主要有以下几种：①拮抗腺苷：治疗浓度的茶碱是有效的腺苷受体抑制剂，而腺苷会引起哮喘患者的支气管发生收缩，茶碱则可通过抑制腺苷受体来阻止腺苷引起的支气管收缩。②抑制磷酵二酯酶（PDE）：茶碱能抑制PDE，通过减少cAMP的分解，增加细胞内cAMP的浓度，从而松弛气道平滑肌。但该作用只有血浆茶碱浓度在10 mg/L以上才能发挥，且常规剂量的氨茶碱最多只能使组织内20%的PDE活性受到抑制。此外，茶碱能通过刺激内源性儿茶酚胺的释放、调节Ca2+浓度、抑制前列腺素和肥大细胞释放介质等途径达到舒张支气管的目的，但目前对于这些途径的作用机制尚需进一步深入的研究探讨。

1.3 钾离子通道开放剂

钾离子通道开放剂，如克罗卡林（Chroma Carlin），能够开放支气管平滑肌细胞钾通道，使细胞超极化，细胞的兴奋性降低，降低细胞对各种刺激的反应性，抑制气道高反应性，影响支气管平滑肌的收缩，从而扩张支气管。同时钾离子通道开放剂能抑制感觉神经释放神经肽[6]，可用作夜间哮喘的预防。

2 抗炎作用

2.1 β-受体激动剂

β-受体激动剂通过抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒等途径，使白三烯（leukotriene，LTs）、前列腺素（prostaglandin，PGs）、组胺（histamine）等炎症介质释放量减少，从而起到抗炎作用[7]。

2.2 糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎作用，几乎可以抑制支气管哮喘炎症的每一个环节[8]，并且起效迅速。糖皮质激素能够减少支气管上皮和粘膜下组织肥大细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞的数量，抑制白细胞介素（IL-5）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子，逆转上皮细胞脱落和杯状细胞增生，发挥抗炎作用。

2.3 茶碱类

茶碱能够抑制多种炎症细胞，离体动物实验表明，治疗剂量的茶碱能够抑制中性粒细胞生成氧化代谢产物，抑制细胞因子的合成、细胞增殖和趋化、炎性递质的释放等，并且能增强异丙肾上腺素的抑制作用。此外，对在体动物模型的气道炎症也有显著的抑制作用[9]。另一方面，茶碱可通过抑制磷酸二酯酶和神经肽的释放而发挥抗炎作用，适当浓度的茶碱能够强烈的抑制抗原激发的晚相反应。

2.4 钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂，如二氢吡啶类硝苯地平、非洛地平，非二氢吡啶类维拉帕明、地尔硫卓，能够抑制肥大细胞脱颗粒，影响组胺和白三烯的合成，减少释放趋化因子，抑制炎症细胞趋化，通过上述途径起到抗炎作用。

3 免疫抑制

3.1 生物制剂

支气管哮喘的免疫疗法是目前的研究热点，例如单克隆抗体受体阻滞剂，如奥马珠单抗，即重组抗人免疫球蛋白lgE单克隆抗体，它能够阻断Ag与IgE交联，继发细胞因子释放，减轻过敏反应，从而控制哮喘的发作[10]。此外，用于治疗哮喘的甲氨蝶呤、环孢素-A等生物免疫抑制剂也能够通过抑制免疫反应来有效改善哮喘症状，发挥治疗支气管哮喘的作用。

3.2 糖皮质激素

糖皮质激素也有抑制免疫的作用[11]，它可以增加循环中的淋巴细胞和中性粒细胞，阻止其向血管外渗漏和向炎症区域移动；抑制吞噬细胞对异物或抗原的处理能力，抑制吞噬活动，阻止各种介质（PGs、LTs等）的释放，减轻补体介质和抗体的免疫反应，避免免疫变态反应导致的损伤。

4 其 他

4.1 影响纤毛功能

研究发现，β-受体激动剂，沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）对实验动物、健康志愿者以及慢性支气管炎患者具有促进支气管粘液分泌和增加纤毛摆动频率和运输速率的作用。福莫特罗（formoterol）同样有明显增强纤毛运动的作用。

4.2 抑制呼吸道微血管渗出

研究显示，远高于治疗剂量的茶碱可以抑制过敏性鼻炎患者因过敏原所致的血浆渗出。此外，钙通道拮抗剂也抑制毛细血管通透性，减轻气道粘膜水肿。

短效β-受体激动剂可以在短时间内起效并且作用时间较长，是缓解急性哮喘常用并首选的药物，但不能长期、单一使用，也不宜过量使用，而长效β-受体激动剂的平喘作用具有一定的剂量依赖性，也不宜长期使用。糖皮质激素是治疗支气管哮喘的重要药物，抗炎功能强大。抗胆碱能药物对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜。茶碱的有效治疗浓度与中毒浓度接近，使用时应监测血药浓度。随着对于支气管哮喘的病因、发病机制和治疗机理的研究不断深入，支气管哮喘治疗药物的作用机制趋于明确，支气管哮喘的临床治疗也更趋于科学规范，同时支气管哮喘患者的哮喘症状和生活质量也有明显改善。虽然不断有新药物、新疗法运用于支气管哮喘的治疗当中，但至今尚未开发出能够彻底治愈支气管哮喘的手段，对患者进行健康教育、避免诱发因素、自我控制病情等综合性防治显得格外重要。相信随着对于支气管哮喘治疗的探索和研究不断深入，未来将会有更多有效且安全的药物的以开发和应用。

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[11] 李鸿宇.探索支气管哮喘药物治疗的新进展[J].中国医药指南,2013,11(14):470-472.