姚志伟，周永宁

兰州大学第一医院消化科 甘肃省胃肠病重点实验室，甘肃 兰州 730000

维生素D治疗炎症性肠病的研究进展

姚志伟，周永宁

兰州大学第一医院消化科 甘肃省胃肠病重点实验室，甘肃 兰州 730000

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种由环境、免疫、遗传等因素共同参与的慢性炎症性消化系统疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。以往，我们对维生素D的认识主要在调节钙磷代谢方面，直至20世纪80年代，维生素D受体(Vitamin D receptor, VDR)在外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)上发现，人们才逐渐开始认识其对免疫调节的作用。目前研究发现，维生素D参与了多种慢性炎症性疾病，包括IBD。维生素D可通过抗菌、抗炎及修复肠黏膜屏障减轻IBD的病情。此外，动物实验、体外实验及临床研究也都证实维生素D具有治疗IBD的作用。该文就上述这些方面作一概述。

炎症性肠病；溃疡性结肠炎；克罗恩病；维生素D

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组病因及发病机理未明、临床症状多样、病程迁延难愈的慢性肠道炎症性疾病，既往多流行于欧美国家，但进入21世纪后，随着环境因素的变化，该病在我国的发病率也逐年升高[1]。目前，IBD的发病机理尚未完全明确，但经过国内外学者数十年的研究，也形成了一些共识，即环境因素作用于遗传背景，机体的免疫系统对肠腔内抗原物质产生过度免疫应答，造成肠黏膜的损伤，其中肠道菌群失衡和过度免疫应答在IBD中起关键作用。维生素D缺乏在IBD人群中普遍存在。由于低维生素D水平、长期患病及反复使用激素，IBD患者骨量减少且骨折的风险明显增加，因此，在这一人群中补充维生素D十分重要。然而越来越多的证据显示，除了参与传统的钙磷代谢调控，维生素D还具有广泛的抗感染和调节免疫的作用，从而在包括IBD在内的多种慢性炎症性疾病中发挥重要作用。

1 维生素D

维生素D是人体内一组具有多种生理功能的脂溶性开环甾体类激素，在过去的一个多世纪，因其调节钙磷代谢及维持骨健康的作用而广为人知。维生素D有4种主要的存在形式：麦角钙化醇由紫外线照射植物中的麦角固醇转化而来，也存在于酵母和真菌中；胆钙化醇是脊椎动物经紫外线照射在皮肤合成产生的7-脱氢胆固醇，常被用于强化食品营养；25-羟胆钙化醇是胆钙化醇在肝脏经2,5-羟化酶羟基化后形成的，不具有生物活性，是维生素D在循环中的主要存在形式；1,25-二胆钙化醇是25-羟胆钙化醇在肾脏经1α-羟化酶再次羟基化后生成的，是维生素D发挥生物学功能的活性形式[2]。人体内储存的维生素D大部分来源于紫外线照射后皮肤合成，一小部分来自饮食的补充[3]，如鱼类、蛋类、牛奶等。

2 维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)

VDR是维生素D发挥其生物学效应的关键。全基因组分析表明，大量的基因受到维生素D水平的影响[4]。现已证实VDR广泛表达于全身各器官组织如肠道、脑、肾、皮肤、神经、骨骼、肌肉、腺体等，也广泛表达于免疫细胞，特别是活化的T淋巴细胞和树突状细胞，也存在于抗原提呈细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞和B淋巴细胞[5]。这是维生素D具有广泛调节免疫作用的基础。VDR属于类固醇/激素超家族的核转录因子，受1,25(OH)2D3的特异性激活[6]。VDR有两大类：其一是膜受体(mVDR)，调节钙磷代谢；其二是核受体(nVDR)，调控基因的表达。nVDR与1,25(OH)2D3结合后被激活，与视黄醇X受体形成异二聚体，并与VDR反应元件特异性结合，然后可能通过核小体重塑、选择性染色质组蛋白修饰或是RNA聚合酶Ⅱ的生成和启动等机制，从而上调或下调基因的表达[6]。VDR具有基因多态性，变异的VDR导致患者疾病的易感性，这一发现已在多种疾病中得到了确认，例如患癌风险[7]、哮喘[8]和肾脏疾病[9]。现已证实有4种VDR基因多态性与罹患IBD的风险相关：TaqI、BsmI、ApaI和FokI。Xue等[10]研究显示，FokI ff基因型与亚洲人UC风险增加相关，ApaI的A等位基因似乎有对抗CD的作用，TaqI TT基因型则会增加欧洲人罹患CD的风险。Wang等[11]研究显示，ApaI AA基因型增加CD的风险，BsmI的B等位基因增加东亚人罹患CD的风险，而在白种人中，TaqI的T等位基因则会降低CD和UC的发病。此外，维生素D结合蛋白(DBP)的基因多态性也与IBD有关。一项包含884例研究对象的统计分析(其中636例为IBD)显示，DBP420变异赖氨酸在IBD人群中出现的频率低于非IBD人群[12]。

3 维生素D缺乏在IBD中的临床意义

维生素D缺乏可能是IBD的一个危险因素。人体维生素D的主要来源是通过紫外线照射皮肤自体合成，减少阳光照射会降低血清维生素D的水平[13]。法国的一项前瞻性研究显示，充足的阳光照射能显著降低CD的发病率，但对UC的影响较小[14]。缺乏阳光照射导致的低维生素D水平会增加IBD患者的住院率、延长住院时间及增加外科手术治疗的需求，而这些趋势在其他肠道疾病中没有发现[15]。一个多机构参与的关于3 217例IBD患者的研究则直接指出维生素D缺乏是IBD相关手术的一个独立危险因素，恢复正常维生素D水平能减少CD相关手术的风险[16]。由此可见，维生素D缺乏与IBD显著相关，且与CD的关系更密切，维持正常的维生素D水平能降低IBD发生、发展的风险。

维生素D缺乏与IBD的疾病活动性及严重程度相关。维生素D缺乏症在IBD患者中十分常见，在中-重度IBD患者中，这种表现更加明显[17]。研究[18]显示，血清维生素D水平与IBD患者的疾病严重程度呈负相关。处于维生素D缺乏状态的患者，病变程度更加严重，病情也更容易从静止转向活动，已经处于疾病活动期的患者则更可能需要联合激素治疗甚至外科手术的干预[19-20]。一项对近千例IBD患者长达5年的追踪随访研究也得出了与上述观点相同的结论，该研究还表明给予补充维生素D治疗后，患者病变的程度显著减轻，疾病的活动性也趋于静止，生活质量改善且减少了医疗卫生资源的使用[21]。这些都强烈提示维生素D的监测和补充在IBD中的潜在重要性。

4 维生素D治疗IBD的相关机制

众所周知，肠道菌群失衡、过度的炎症反应及肠黏膜屏障的损伤在IBD的发生、发展中具有重要作用。维生素D可以通过抗菌、抗炎及修复肠黏膜屏障起到治疗IBD的作用。

4.1 抗菌作用 人体的天然免疫能对侵入机体的病菌迅速作出应答，对病菌产生非特异杀伤作用。单核细胞作为人体天然免疫应答的一个基本组成部分，研究证实，其能在局部形成高浓度的1, 25(OH)2D3，从而启动一条机体清除病菌的重要机制，即通过增加抗菌蛋白的表达增强细胞的自噬作用来清除病菌[22]。在单核细胞上存在的Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)具有识别病菌的作用，TLR组合形成TLR2/1识别病菌产生的配体，然后通过细胞内信号转导，使编码1α-羟化酶的基因CYP27B1和VDR的表达上调[22-23]。1, 25(OH)2D3与VDR结合，激活VDR，直接作用于单核细胞诱导抗菌蛋白表达的基因位点，从而增强杀菌的作用[24]。另一种名为核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)的细胞内模式识别受体，能够识别革兰阴性菌及革兰阳性菌的产物胞壁酰二肽，刺激转录因子NF-κB，诱导基因表达抗菌肽防御素β2，起到杀灭病菌的作用，而1,25(OH)2D3能够诱导多种类型的细胞表达NOD2，从而增强对病菌的识别，强化杀菌作用，该机制受损已被证明与CD的发病相关[25]。

4.2 抗炎作用 过度的免疫炎症反应会加重肠道黏膜的损伤，维生素D能通过直接或间接作用影响T淋巴细胞、树突状细胞(Dendritic cells, DC)和巨噬细胞来调节免疫反应，避免过度的免疫应答。维生素D影响T淋巴细胞的作用主要是调节Th1细胞和Th2细胞的增殖分化。Th1细胞和Th2细胞均由CD4+T淋巴细胞分化而来，Th1细胞能分泌促炎细胞因子，如干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)，Th2细胞能分泌抗炎细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-10。维生素D直接作用于CD4+T细胞促进Th2细胞的增殖分化，而Th1细胞的增殖抑制则是维生素D作用于DC的结果[26-27]。Th-17细胞是维生素D的另一个作用靶点，Th-17细胞能分泌促炎因子IL-17。维生素D通过抑制NF-κB信号通路从而抑制Th-17细胞的生成，减少IL-17的产生，以此降低炎症组织的损伤[28]。此外，维生素D还能作用于幼稚CD4细胞，促进调节性T细胞(Treg)的生成，Treg是一组具有免疫抑制特性的CD4+T细胞，能够抑制不适当的免疫反应[29]。DC是最强的抗原提呈细胞，在启动CD4+T细胞应答方面有重要作用。维生素D作用于DC，抑制它的分化、成熟及免疫刺激的能力，还能抑制它产生IL-12(是诱导Th1细胞生成的重要因子)，并增加IL-10的生成[30-31]。TNF-α是巨噬细胞在炎症过程中产生的一种促炎因子，研究[32]证实，它参与了IBD。巨噬细胞接受抗原刺激后激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，MAPK是促炎因子(包括TNF-α)产生的关键。维生素D通过上调丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1，抑制MAPK的激活，从而减少TNF-α的产生[33]。

4.3 修复肠黏膜屏障 肠黏膜屏障是肠道抵御外来侵害，保持肠道健康的重要防线之一。维生素D主要通过两条途径维持肠黏膜屏障的正常功能：其一是通过调节免疫，抑制过度免疫应答诱导的细胞凋亡破坏肠黏膜屏障的功能；其二是改变某些蛋白质的表达，促进损伤后肠黏膜屏障的修复。肠上皮细胞间的紧密连接在维持肠黏膜屏障的完整性及其正常功能方面起到重大作用。维生素D可促进紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin的表达来增强肠上皮细胞间的紧密连接，维护黏膜屏障作用[34]。研究[35]还表明，维生素D与VDR结合能促进蛋白酪氨酸磷酸酶 N2 (PTPN2)基因的表达。PTPN2基因能抑制紧密连接蛋白claudin-2的表达，claudin-2是一种有孔膜蛋白，表达过多会降低肠黏膜的屏障功能。因此维生素D能通过促进PTPN2的表达，抑制claudin-2，从而增强肠黏膜屏障。

5 维生素D治疗IBD的动物实验

基于上述研究成果，维生素D应当被用于治疗IBD。IL-10基因敲除的小鼠会出现自发性结肠炎，在缺乏维生素D的饮食条件下表现为生长迟缓、体质量减轻和高病死率，在早期给予充足维生素D后上述症状减轻，组织学评分也明显改善[36]。CYP27B1(CYP，编码1α-羟化酶)基因敲除或VDR基因敲除的小鼠表现为对3%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎的易感性增加，并出现肠道菌群失衡，给予维生素D治疗后，结肠炎症状及菌群失衡均得到改善[37-38]。这些研究还观察到小鼠的肠上皮细胞和免疫细胞中表达E-cadherin(细胞黏附分子)减少，DC的数量减少[37]，ATG16L1(该基因变异被认为是CD的一个危险因素)和溶菌酶的表达下调，损伤潘氏细胞的抗菌作用[38]，这些均是加重肠道炎症的因素。若将IL-10/VDR基因双敲除，则会出现十分严重的IBD表现，病变累及全部的小肠和结肠，结肠的解剖也发生极大的变化[39]。在DSS诱导的小鼠结肠炎实验中，补充维生素D或VDR激动剂，小鼠的临床症状减轻，大便性状及组织学评分改善[40]，促炎因子IL-1、IL-6、IFN-γ及TNF-α的表达下调[41]，肠道感染情况好转，受损的肠黏膜屏障趋向修复[42]。此外，维生素D还能通过诱导VDR抑制α-平滑肌肌动蛋白和I型胶原的表达，减轻肠纤维化，而缺乏VDR基因则不会引起上述效应[43]。

6 维生素D治疗IBD的体外实验

一个离体实验将从IBD患者中分离出的PBMC培养在富含1, 25(OH)2D3的条件下，观察发现，从UC患者中获得的PBMC分泌IFN-γ减少、IL-10增多，从CD患者中获得的PBMC分泌TNF-α受抑制[44]。另一个离体实验将患者分为维生素D治疗组和安慰剂组，分别在第0周和第26周从患者外周血中分离出PBMC作对比，结果显示，维生素D治疗组产生IL-6的能力增加，而TNF-α、IFN-γ和IL-4无明显变化，IL-10的分泌量及CD4+、CD25+和调节性T细胞的百分比两组无明显差异[45]。类似的研究还有Bartels等[46]观察从补充维生素D和安慰剂的患者中分离的单核细胞来源的DC成熟及细胞因子分泌情况，结果显示，与安慰剂组比较，维生素D组的DC细胞经脂多糖刺激后表达CD80减少，同时分泌IL-10、IL-1β和IL-6受抑制。Stio等[47]研究采用维生素D类似物TX527作用于CD患者的PBMC，发现TX527通过下调NF-κB蛋白水平，从而抑制PBMC的增殖和TNF-α的分泌。在Ham等[48]的研究中观察到CYP基因和VDR基因在疾病活动期的表达高于静止期。研究还显示，将CD4+T细胞培养在维生素D充足的条件下，CD25+的表达增加了3倍。

7 维生素D治疗IBD的临床研究

越来越多的证据表明维生素D具有调节免疫的作用，补充维生素D能改善IBD的疾病活动性和结局，然而相关的随机对照研究仍然不多。一项随机对照试验观察补充维生素D改善CD活动性的有效性，结果显示，与安慰剂比较，补充维生素D 1 200 IU/d的成年患者，25-羟基维生素D的水平升高(平均69 nmol/L)，1年内疾病复发的风险从29%降低到13%(P=0.06)[49]。虽然这种变化没有统计学意义，可能与补充的剂量和维持的血清浓度有关，但是有一定的临床意义，值得进一步推敲。Zator等[50]研究显示，血清维生素D不足(平均67.5 nmol/L)的患者对抗TNF-α治疗的反应较差，多数在早期停止治疗，这种表现在CD中比UC更显著，提示维生素D可能是免疫抑制疗法的重要辅助治疗，有助于维持治疗的有效性。其他研究[51]也指出，IBD患者补充维生素D并维持一定的血清浓度，特别是高于75 nmol/L，能减少疾病发作的风险，同时保持对IBD治疗的应答。一些研究[52]还显示，维生素D具有诱导和维持IBD缓解的作用。Yang等[53]研究维生素D水平的改善对CD疾病活动性和患者生活质量的影响中，18例轻中度CD患者给予起始剂量1 000 IU/d，以后每两周增加2 000 IU/d直至最大剂量5 000 IU/d，血清维生素D浓度维持在(112.5±47.5)nmol/L，24周后，78%患者的CDAI评分减少70分以上，有67%的患者疾病处于缓解期，生活质量得到改善。Hlavaty等[13]研究也显示，血清维生素D水平与IBD患者的生活质量显著相关，血清维生素D水平在125～150 nmol/L的患者SIBDQ得分最高。最后，从上述的研究可以发现，每日补充维生素D剂量1 000～5 000 IU能够显著提高血清维生素D水平，并且不会引起高钙血症。

8 总结及展望

维生素D缺乏作为IBD发生、发展的一个可能的危险因素，或是IBD外科手术的独立危险因素，目前证据表明似乎与CD的相关性更大，但这可能是沿用维持钙磷代谢所需的浓度标准的原因，因此在IBD中界定维生素D缺乏可能需要新的浓度标准，这需要进一步探索。鉴于IBD中维生素D缺乏的普遍性及其改善肠道菌群失衡、调节免疫、维持肠黏膜屏障完整性的作用，维生素D应当被推荐用于IBD的治疗中，至少作为一种辅助治疗手段。但是具体的剂量、最佳的补充形式及需要维持的最佳血清浓度是未知的，需要进一步的研究来确定。目前的研究已证实，维生素D具有诱导和维持IBD缓解的作用，但是相关的临床研究仍然很少，且多集中于CD，这还不足以指导临床实践，因此迫切需要更大量、多中心、更全面的临床研究。

总之，维生素D作为一种新兴的治疗手段，以其简单、有效、安全、廉价的优点及其在包括IBD在内的多种慢性炎症性疾病中的广泛作用，值得我们深究和推广。

[1]Park SJ, Kim WH, Cheon JH. Clinical characteristics and treatment of inflammatory bowel disease: a comparison of Eastern and Western perspectives [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(33): 11525-11537.

[2]Garg M, Lubel JS, Sparrow MP, et al. Review article: vitamin D and inflammatory bowel disease-established concepts and future directions [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36(4): 324-344.

[3]Cantorna MT. Vitamin D and its role in immunology: multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease [J]. Prog Biophys Mol Biol, 2006, 92(1): 60-64.

[4]Chun RF, Liu PT, Modlin RL, et al. Impact of vitamin D on immune function: lessons learneo from genome-wide analysis [J]. Front Physiol, 2014, 5: 151.

[5]Kamen DL, Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity [J]. J Mol Med, 2010, 88(5): 441-450.

[6]Pike JW, Meyer MB. The vitamin D receptor: new paradigms for the regulation of gene expression by 1, 25-dihydroxyvitamin D(3) [J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2010, 39(2): 255-269.

[7]Xu Y, He B, Pan Y, et al. Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk [J]. Tumor Biol, 2014, 35(5): 4153-4169.

[8]Tizaoui K, Berraies A, Hamdi B, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with asthma risk: systematic review and updated meta-analysis of case-control studies [J]. Lung, 2014, 192(6): 955-965.

[9]Santoro D, Caccamo D, Gagliostro G, et al. Vitamin D metabolism and activity as well as genetic variants of the vitamin D receptor (VDR) in chronic kidney disease patients [J]. J Nephrol, 2013, 26(4): 636-644.

[10]Xue LN, Xu KQ, Zhang W, et al. Associations between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to ulcerative colitis and Crohn’s disease: a meta-analysis [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(1): 54-60.

[11]Wang L, Wang ZT, Hu JJ, et al. Polymorphisms of the vitamin D receptor gene and the risk of inflammatory bowel disease: a meta-analysis [J]. Genet Mol Res, 2014, 13(2): 2598-2610.

[12]Eloranta JJ, Wenger C, Mwinyi J, et al. Association of a common vitamin D-binding protein polymorphism with inflammatory bowel disease [J]. Pharmacogenet Genomics, 2011, 21(9): 559-564.

[13]Hlavaty T, Krajcovicova A, Koller T, et al. Higher vitamin D serum concentration increases health related quality of life in patients with inflammatory bowel diseases [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(42): 15787-15796.

[14]Jantchou P, Clavel-Chapelon F, Racine A, et al. High residential sun exposure is associated with a low risk of incident Crohn’s disease in the prospective E3N cohort [J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20(1): 75-81.

[15]Limketkai BN, Bayless TM, Brant SR, et al. Lower regional and temporal ultraviolet exposure is associated with increased rates and severity of inflammatory bowel disease hospitalisation [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40(5): 508-517.

[16]Ananthakrishnan AN, Cagan A, Gainer VS, et al. Normalization of plasma 25-hydroxy vitamin D is associated with reduced risk of surgery in Crohn’s disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(9): 1921-1927.

[17]Dumitrescu G, Mihai C, Dranga M, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and inflammatory bowel disease characteristics in Romania [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(9): 2392-2396.

[18]Garg M, Rosella O, Lubel JS, et al. Association of circulating vitamin D concentrations with intestinal but not systemic inflammation in inflammatory bowel disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(12): 2634-2643.

[19]Blanck S, Aberra F. Vitamin D deficiency is associated with ulcerative colitis disease activity [J]. Dig Dis Sci, 2013, 58(6): 1698-1702.

[20]Boyd CA, Limdi JK. Vitamin D deficiency and disease outcomes in South Asian patients with IBD [J]. Dig Dis Sci, 2013, 58: 2124-2125.

[21]Kabbani TA, Koutroubakis IE, Schoen RE, et al. Association of vitamin D level with clinical status in inflammatory bowel disease: a 5-year longitudinal study [J]. Am J Gastroenterol, 2016, 111(5): 712-719.

[22]Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response [J]. Science, 2006, 311(5768): 1770-1773.

[23]Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview [J]. Proc Nutr Soc, 2012, 71(01): 50-61.

[24]Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1, 25-dihydroxyvitamin D3 [J]. FASEB J, 2005, 19(9): 1067-1077.

[25]Wang TT, Dabbas B, Laperriere D, et al. Direct and indirect induction by 1, 25-dihydroxyvitamin D3 of the NOD2/CARD15-defensinβ2 innate immune pathway defective in Crohn disease [J]. J Biol Chem, 2010, 285(4): 2227-2231.

[26]Mora JR, Iwata M, von Andrian UH. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage [J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(9): 685-698.

[27]Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, et al. 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+T cells to enhance the development of Th2 cells [J]. J Immunol, 2001, 167(9): 4974-4980.

[28]Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview [J]. Proc Nutr Soc, 2012, 71(1): 50-61.

[29]Chambers ES, Hawrylowicz CM. The impact of vitamin D on regulatory T cells [J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2011, 11(1): 29-36.

[30]Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, et al. 1-alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 (1, 25 (OH)(2) D (3)) hampers the maturation of fully active immature dendritic cells from monocytes [J]. Eur J Endocrinol, 2001, 145(3): 351-357.

[31]Penna G, Adorini L. 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation [J]. J Immunol, 2000, 164(5): 2405-2411.

[32]Eleftheriadis T, Antoniadi G, Liakopoulos V, et al. Paricalcitol reduces basal and lipopolysaccharide-induced (LPS) TNF-α and IL-8 production by human peripheral blood mononuclear cells [J]. Int Urol Nephrol, 2010, 42(1): 181-185.

[33]Zhang Y, Leung DY, Richers BN, et al. Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1[J]. J Immunol, 2012, 188(5): 2127-2135.

[34]Zhao H, Zhang H, Wu H, et al. Protective role of 1, 25 (OH) 2 vitamin D 3 in the mucosal injury and epithelial barrier disruption in DSS-induced acute colitis in mice [J]. BMC Gastroenterol, 2012, 12(1): 57.

[35]Spalinger MR, McCole DF, Rogler G, et al. Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2 and inflammatory bowel disease [J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(3): 1034-1044.

[36]Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C, et al. 1, 25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease [J]. J Nutr, 2000, 130(11): 2648-2652.

[37]Ooi JH, Li Y, Rogers CJ, et al. Vitamin D regulates the gut microbiome and protects mice from dextran sodium sulfate-induced colitis [J]. J Nutr, 2013, 143(10): 1679-1686.

[38]Wu S, Zhang Y, Lu R, et al. Intestinal epithelial vitamin D receptor deletion leads to defective autophagy in colitis [J]. Gut, 2015, 64(7): 1082-1094.

[39]Froicu M, Zhu Y, Cantorna MT. Vitamin D receptor is required to control gastrointestinal immunity in IL-10 knockout mice [J]. Immunology, 2006, 117(3): 310-318.

[40]Laverny G, Penna G, Vetrano S, et al. Efficacy of a potent and safe vitamin D receptor agonist for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Immunol Lett, 2010, 131(1): 49-58.

[41]Verlinden L, Leyssens C, Beullens I, et al. The vitamin D analog TX527 ameliorates disease symptoms in a chemically induced model of inflammatory bowel disease [J]. J Steroid Biochem Mole Biol, 2013, 136: 107-111.

[42]Assa A, Vong L, Pinnell LJ, et al. Vitamin D deficiency predisposes to adherent-invasive Escherichia coli-induced barrier dysfunction and experimental colonic injury [J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21(2): 297-306.

[43]Tao Q, Wang B, Zheng Y, et al. Vitamin D prevents the intestinal fibrosis via induction of vitamin D receptor and inhibition of transforming growth factor-beta1/smad3 pathway [J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(4): 868-875.

[44]Ardizzone S, Cassinotti A, Trabattoni D, et al. Immunomodulatory effects of 1, 25-dihydroxyvitamin D3 on TH1/TH2 cytokines in inflammatory bowel disease: an in vitro study [J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2009, 22(1): 63-71.

[45]Bendix-Struve M, Bartels LE, Agnholt J, et al. Vitamin D3 treatment of Crohn’s disease patients increases stimulated T cell IL-6 production and proliferation [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(11-12): 1364-1372.

[46]Bartels LE, Bendix M, Hvas CL, et al. Oral vitamin D3 supplementation reduces monocyte-derived dendritic cell maturation and cytokine production in Crohn’s disease patients [J]. Inflammopharmacology, 2014, 22(2): 95-103.

[47]Stio M, Martinesi M, Bruni S, et al. The vitamin D analogue TX 527 blocks NF-κB activation in peripheral blood mononuclear cells of patients with Crohn’s disease [J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 103(1): 51-60.

[48]Ham M, Longhi MS, Lahiff C, et al. Vitamin D levels in adults with Crohn’s disease are responsive to disease activity and treatment [J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20(5): 856-860.

[49]Jørgensen SP, Agnholt J, Glerup H, et al. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease-a randomized double-blind placebo-controlled study [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(3): 377-383.

[50]Zator ZA, Cantu SM, Konijeti GG, et al. Pretreatment 25-hydroxyvitamin D levels and durability of anti-tumor necrosis factor-α therapy in inflammatory bowel diseases [J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2014, 38(3): 385-391.

[51]Ananthakrishnan AN, Cagan A, Gainer VS, et al. Normalization of plasma 25-hydroxy vitamin D is associated with reduced risk of surgery in Crohn’s disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(9): 1921-1927.

[52]Nicholson I, Dalzell AM, El-Matary W. Vitamin D as a therapy for colitis: a systematic review [J]. J Crohn’s Colitis, 2012, 6(4): 405-411.

[53]Yang L, Weaver V, Smith JP, et al. Therapeutic effect of vitamin d supplementation in a pilot study of Crohn’s patients [J]. Clin Transl Gastroenterol, 2013, 4(4): e33.

(责任编辑：陈香宇)

Research progress of Vitamin D in the treatment of inflammatory bowel disease

YAO Zhiwei, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Hospital of Lanzhou University, the Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, Lanzhou 730000, China

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory digestive disease which is caused by environment, immune, genetic and other factors, including ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD). In the past, we knew Vitamin D mainly in the aspects of regulating the metabolism of calcium and phosphorus. Until the 1980s, Vitamin D receptor (VDR) was found in peripheral blood mononuclear cells (PBMC), people began to know its role of immune regulation. The present studies show that Vitamin D is involved in a variety of chronic inflammatory diseases, including IBD. Vitamin D can reduce IBD through antibiosis, anti-inflammatory and repair of intestinal mucosal barrier. In addition, animal experiments, experiments in vitro and clinical studies have confirmed the role of Vitamin D in the treatment of IBD. This article will give a summary of these aspects.

Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Crohn’s disease; Vitamin D

科技惠民计划项目(2012GS620101)；兰州大学中央高校基本科研业务费专项资金(lzujbky-2015-258)；甘肃省中医方药挖掘与创新转化重点实验室/甘肃省中药新产品创制省级工程实验室开放课题(ZYFYZH-KJ-2015-003)

姚志伟，在读硕士研究生，研究方向：胃肠病和肝病的诊治。E-mail： 659534796@qq.com

周永宁，博士生导师,研究方向：胃肠病和肝病的诊治。E-mail： yongningzhou@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.029

R574.62

A

1006-5709(2017)07-0827-05

2016-07-31