荀静宇， 李福军， 孙 晨， 吴德全

哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科六病房，黑龙江 哈尔滨 150086

miR-135a在消化系统肿瘤中的研究进展

荀静宇， 李福军， 孙 晨， 吴德全

哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科六病房，黑龙江 哈尔滨 150086

microRNAs(miRNAs)是由17～27个核苷酸组成的非编码小RNA，它通过信使RNA(messenger RNA，mRNA)降解目标RNA或抑制蛋白质的翻译来调节基因的表达，大多数microRNAs都参与肿瘤细胞的增殖、扩散、转移和凋亡，并在肿瘤的发生、发展过程中扮演着重要角色。消化系统肿瘤的发生率和死亡率呈上升趋势，对人们的身体健康存在着严重威胁。相关研究表明miR-135a在肿瘤的早期诊断和相关治疗中都起到重要作用，本文将对miR-135a在消化系统肿瘤中的研究进展作一概述。

miR-135a；消化系统肿瘤；诊断；治疗

microRNAs是一种保守的非编码小RNA，它能与目标RNA特定的3′-端非翻译区(3′-UTR)的碱基互补配对，从而抑制蛋白质的翻译，许多肿瘤的发生都与microRNAs的异常表达有关[1]，有证据表明基于microRNAs的基因调节功能，它可作为癌基因或抑癌基因存在于肿瘤组织中[2]。其中miR-135家族包含miR-135a和miR-135b。黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)在许多肿瘤中过表达，而miR-135a在FAK的3′-UTR上有一个恒定的结合位点，与之结合后会抑制其荧光素酶的活性，从而影响肿瘤的发生与发展[3]。消化系统肿瘤的发生率呈现逐年上升趋势，而对其的早期诊断及后期治疗均存在局限性，导致其死亡率也较高，近年的研究[4]发现miR-135a在消化系统肿瘤的早期诊断、靶基因治疗和判断预后等方面都起到重要的作用，现将miR-135a在消化系统肿瘤中的研究进展作一概述。

1 miR-135a在肝癌中的作用

在中国，大多数肝癌患者都是因为感染了HBV或HCV，其发生率和死亡率均较高，中国肝癌患者约占全球肝癌患者的55%[5]。目前治疗肝癌最有效的方法是外科手术，但很多患者在确诊时已经是肿瘤晚期或伴远处转移，从而失去了手术切除肿瘤的机会，因此我们要深入了解肝癌转移的分子机制，为肝癌患者的治疗寻找新的靶点。Zeng等[6]研究发现miR-135a与FOXO1mRNA的3′-UTR相结合，导致SNAI1和MMP2超表达、促进AKT磷酸化，抑制FOXO3a磷酸化。SNAI1和MMP2能促进肿瘤的浸润和转移，其超表达可促使肿瘤发生转移，AKT磷酸化后可介导下游信号传导，增强细胞的抗凋亡能力。FOXO3a具有促使肝癌细胞增殖和形成细胞集落的能力[7]，FOXO3a磷酸化后细胞核脱出，其功能将发生减退[8]。miR-135a在肝癌细胞和肝癌组织中超表达，这种异常表达的miR-135a促进了肝癌细胞的浸润和扩散[6]。Liu等[9]研究发现miR-135a的超表达促进肝癌患者门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)形成和癌细胞发生转移，门静脉癌栓形成严重影响患者生存，在裸鼠的原位移植模型中研究发现抑制miR-135a表达后，PVTT的发生率明显降低。因此检测miR-135a可以判断PVTT患者的预后情况。KLF4在细胞增殖和凋亡周期中起到重要的作用[10]，KLF4/VDR信号通路可阻止肝癌的进展[11]，过表达的KLF4可抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和转移[12]。Yao等[13]研究发现，在肝癌组织中miR-135a通过与TGF-β1配对诱导KLF4的表达下调，miR-135a在肝癌组织中的表达比癌旁组织高，当miR-135a受到抑制后，KLF4的表达明显升高。这些都提示miR-135a在肝癌治疗中的价值，检测miR-135a的表达水平既可以对肝癌做出早期诊断，也可以预测肝癌患者的预后，同时也可以通过基因的治疗来降低miR-135a的表达，为肝癌患者的治疗提供新的方式。

2 miR-135a在胆囊癌中的作用

胆囊癌恶性程度较高，很多患者确诊时已经是肿瘤晚期，患者预后非常差。Zhou等[14]研究发现极低密度脂蛋白受体(very low density lipoprotein receptor，VLDLR)在胆囊癌中过表达，VLDLR被认为是miR-135a的直接功能目标，p38 MAPK被证明参与miR-135a-VLDLR的下游信号，miR-135a-VLDLR-p38轴可导致胆囊癌细胞增殖，所以在胆囊癌中miR-135a表达下调，抑制胆囊癌细胞的增殖。Yin等[15]证实miR-135a在胆囊癌组织中低表达，具有抑癌作用，但在胆囊癌细胞中过表达，可促进胆囊癌细胞的G1期阻滞，降低S期百分比，抑制胆囊癌细胞增殖。目前miR-135a在胆囊癌中研究相对较少，但可以证实miR-135a在胆囊癌中有抑癌基因的作用，可作为胆囊癌治疗的靶点。

3 miR-135a在胰腺癌中的作用

胰腺癌是消化系统恶性肿瘤中的一种，其中胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)占胰腺癌的90%，患者预后极差，5年生存率仅为5%左右，胰腺癌具有高侵袭性，早期缺乏典型的临床症状，对于胰腺癌的早期诊断非常困难，在临床上除了根治性手术切除之外，尚缺乏有效的靶向治疗药物[16]。有研究[17]证实Bmi1基因是原癌基因，在PDAC组织中高表达，并与PDAC患者的不良预后有关，当下调Bmi1的表达后可以抑制PDAC细胞的增殖和侵袭能力。Dang等[18]研究发现Bmi1在胰腺癌组织中的表达明显高于癌旁组织，通过荧光素酶检测显示miR-135a可与Bmi1的3′-UTR相结合，从而抑制Bmi1的转录，下调Bmi1的表达。采用Western blotting检测几个与细胞周期和凋亡相关的Bmi1下游分子显示，miR-135a过表达后cyclin D1、Cdk2、Cdk4的表达下调。这些都证明miR-135a可以抑制胰腺癌细胞的增殖与侵袭，可以为胰腺癌的诊断提出新的方向。秦涛等[19]通过体外试验研究miR-135a对人胰腺癌细胞株Bxpc-3的增殖及凋亡的影响发现，miR-135a的高表达可能与胰腺癌的发生及Bxpc-3细胞的增殖有关，下调miR-135a的表达后，可使Bxpc-3细胞的增殖率降低，同时也能增强Bxpc-3细胞对5-FU的敏感性，这为胰腺癌的基因治疗提供了新的靶点。

4 miR-135a在胃癌中的作用

胃癌患者在早期没有典型的临床症状，对于胃癌的早期诊断、治疗及转移的相关研究仍是一个棘手的问题。有研究证实KIFC1可促进胃癌细胞的生长和促进癌细胞集落形成，在调节胃癌细胞的发生和发展中起到重要作用[20]。Zhang等[21]同时转染MKN-45和MGC-803细胞模仿miR-135a对于KIFC1的影响，实验证实miR-135a与KIFC1的3′-UTR结合后下调KIFC1的表达，抑制其增殖，促进胃癌细胞凋亡。Wu等[22]研究发现miR-135a在胃癌中过表达可以下调JAK2蛋白的表达，同时减弱了p-STAT3的活性和cyclin D1、Bcl-xL蛋白的表达，从而抑制胃癌细胞的增殖和胃癌细胞集落的生成。由此可见miR-135a在胃癌中发挥抑癌基因的作用。淋巴结转移是胃癌患者相关死亡的主要原因，然而调节胃癌淋巴结转移的相关因素尚未完全阐明[23]，目前认为肿瘤的淋巴管生成是胃癌淋巴结转移的标志，血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)在淋巴管生成中有重要的作用[24]。Yang等[25]研究发现VEGF-C可导致miR-135a表达下调，miR-135a可作为胃癌早期诊断和判断预后的指标。Shin等[26]研究发现在早期胃癌伴淋巴结转移患者ROCK1表达要比不伴淋巴结转移显著升高，而miR-135a在胃癌组织中可下调ROCK1的表达，抑制胃癌淋巴结的转移，阻滞了胃癌的进一步发展，这也为miR-135a在胃癌早期诊断和判断预后上指出了新的方向。miR-135a也会影响化疗药物对胃癌的敏感性，田甜甜等[27]通过体外研究发现miR-135a表达水平与化疗药物紫杉醇敏感性呈负相关，在化疗无效组中表达水平明显高于化疗有效组，miR-135a可抑制紫杉醇诱导的细胞周期G2期阻滞，从而抑制紫杉醇的抗肿瘤作用，miR-135a可作为临床上预测化疗药物敏感性的标志物。

5 miR-135a在结直肠癌中的作用

结直肠癌是癌症相关死亡的重要原因之一，居世界恶性肿瘤发病率第三位[28]。Wang等[29]通过对照研究发现结肠癌组患者的血清中miR-135a的表达要高于结肠息肉组和健康组，与结肠息肉组和健康组在灵敏性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值等方面相比，miR-135a的灵敏度和阴性预测值要比CEA和CA199单独检测或联合检测高。Quan等[30]通过试验证明，结肠癌患者血清中的miR-135a的表达水平明显低于正常人。这些都证明了血清中的miR-135a可作为结肠癌诊断的生物学标志物。Zhou等[31]研究发现在结肠癌SW480和SW620细胞系中，miR-135a与抑癌基因MTSS1的3′-UTR相结合，下调MTSS1的表达，从而促进结肠癌细胞的增殖和侵袭，如果抑制miR-135a的表达，结肠癌细胞的增殖、侵袭能力就会降低。Vickers等[32]研究发现miR-135a可抑制抑癌基因APC的表达，诱导Wnt信号通路，从而促进结直肠癌的发展，与癌旁组织相比miR-135a在肿瘤组织中高表达，具有促进肿瘤转移的能力。腺瘤性结肠息肉病是结肠癌的癌前病变，miR-135a在腺瘤性结肠息肉病的生成中起到了调控作用，Chen等[33]研究发现miR-135a可抑制下游Wnt/β-catenin信号通路，影响3T3-L1脂肪形成和分化，促进腺瘤性结肠息肉病的发生，同时miR-135a可与结肠癌基因APC的3′-UTR端的两个靶点Apc-m3和Apc-w相结合，从而下调APC的表达，miR-135a具有促进结肠癌细胞的增殖的作用，可作为判断结肠癌患者预后的标志物。

综上所述，miR-135a可与靶基因的3′-UTR相结合，调控靶基因的表达，同时可以抑制抑癌基因的活性，在消化系统肿瘤的发生和发展中起到调控作用，miR-135a也会影响消化系统肿瘤化疗药物的活性和细胞周期的进程，由此证明miR-135a在消化系统肿瘤的进程中发挥了重要的作用，但消化系统肿瘤的发病原因尚不明确，在早期诊断和治疗方面还存在着一定的局限性，因此深入探索miR-135a在消化系统肿瘤中作用及通过各种信号转导调控靶基因的表达，可为消化系统肿瘤的早期诊断、治疗和判断预后等方面提供新的靶点。

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(责任编辑：陈香宇)

Progress of miR-135a in digestive system tumor

XUN Jingyu, LI Fujun, SUN Chen, WU Dequan

The Sixth Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

MicroRNAs (miRNAs) is composed of 17-27 nucleotide non-coding small RNA, it regulates gene expression through the degradation of target RNA or inhibition of protein translation. Most of the microRNAs involved in the proliferation, spreading, metastasis and apoptosis of tumor cells, which play an important role in the occurrence and development of tumors. The incidence and mortality of digestive system cancer have been on an upward trend, it is a serious threat to people’s health. Studies have shown that miR-135a plays an important role in early diagnosis and treatment of tumor, recently. This article will review the progress of miR-135a in digestive system tumor.

miR-135a; Digestive system tumor; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.026

黑龙江省青年科学基金项目(QC2012C051)

荀静宇，在读硕士研究生。E-mail： 550654721@qq.com

吴德全，主任医师，教授，博士生导师，研究方向：肝胆胰脾外科，器官移植。E-mail：dqwu56@163.com

R735

A

1006-5709(2017)07-0816-03

2016-09-13