胰腺神经内分泌肿瘤的诊治进展
2017-03-08蔺武军毕玉田陈东风
蔺武军， 毕玉田， 陈东风
第三军医大学大坪医院野战外科研究所 1.消化内科；2.质量管理科，重庆 400042
胰腺神经内分泌肿瘤的诊治进展
蔺武军1， 毕玉田2， 陈东风1
第三军医大学大坪医院野战外科研究所 1.消化内科；2.质量管理科，重庆 400042
胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms， pNENs)是一组具有不同程度恶性潜能的少见肿瘤。大部分pNENs无特异的临床症状，难于早期发现。随着医疗技术的发展，其发病率不断提高，对于pNENs的认识和研究越来越多，本文将从发病机制、诊断治疗及预后等方面进行概述，以提高临床医师对pNENs的诊疗水平。
胰腺肿瘤；神经内分泌瘤；诊断；治疗
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一组异质性肿瘤疾病，其肿瘤细胞来源于不同部位的多功能内分泌细胞，呈现不同的临床表现，具有不同程度的恶性潜能，预后差异较大。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)来源于胰腺导管和腺泡细胞的多能干细胞。据美国国家癌症研究所统计，pNENs的发病率为0.43/10万[1-2]。但是尸检研究发现pNENs的患病率为0.8%～10%，表明绝大多数为亚临床状态。近二十年来，得益于放射影像技术的广泛应用, pNENs的发病率逐年增高，学者的关注度越来越高。过去，通常将胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)和pNENs归为一个种类的疾病，但是pNENs表现出不同于一般GEP-NENs的特性，应该将其作为单列疾病。特别是近年来对pNENs的认识和研究越来越深入，本文将从流行病学、临床症状、疾病诊断、治疗及预后等方面进行总结，以提高临床医师对pNENs的诊疗水平。
1 流行病学
NENs主要发生于消化系统，占所有NENs的58%；其次为肺部，占15%。pNENs占全部NENs的7%，占GEP-NENs的8.7%，占胰腺肿瘤的1%～2%。pNENs易发生在白种人群(84%)和男性(55%)，其发病率随着年龄增加而升高，在50～60岁达到发病高峰，功能性pNENs和无功能性pNENs的平均发病年龄分别为55岁和59岁[3]。
大多数pNENs是散发，10%～30%的pNENs是遗传性NENs综合征的表现之一，例如多发性内分泌肿瘤Ⅰ型(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN-1)、Ⅳ型(MEN-4)、神经纤维瘤Ⅰ型(neuro fibromatosis 1, NF1)、Von Hippel-Lindau综合征(VHL)和结节性硬化症(tuberous sclerosis, TSC)。MEN-1常见的pNENs类型为无功能性pNENs，pNENs是MEN-1患者的主要死亡原因，患pNENs的MEN-1型患者的寿命为69岁，未发生pNENs的MEN-1型患者的寿命为77岁。NF1型中pNENs的发生率为0～10%，几乎均为生长抑素瘤。10%～17%的VHL患者发生的胰腺病变为pNENs，几乎都是无功能性pNENs。pNENs罕见发生于TSC，发生率<10%,常见于TSC1型[4]。
2 分类
过去，对于pNENs的分类和分期存在争议。现在主要是依据分子突变、肿瘤功能和组织病理学3个方面进行划分。
2.1 pNENs的分类分子突变方面，可以通过散发性和遗传性进行区别，其特性取决于不同的基因突变和临床表现。例如在MEN1中，存在染色体11q13编码menin蛋白的突变。
从肿瘤激素功能方面，分为功能性和无功能性pNENs。约10%的pNENs是功能性的，表现为激素分泌相关的临床症状，这一类肿瘤中，胰岛素瘤为主(30%～40%)，其次为胃泌素瘤(16%～30%)、胰高血糖素瘤(<10%)、血管活性肠肽瘤(<10%)、生长抑素瘤(<5%)。约90%的无功能性pNENs无临床表现，因此大部分患者在肿瘤晚期才能被诊断，诊断时已约60%发生转移，21%有局部晚期症状。
从组织病理学方面，WHO(2010)的分级系统应用最为广泛。它采用核分裂象数和Ki-67阳性指数两项指标将pNENs分为3个级别(G1、G2和G3)[5]。Ki-67≤2%、核分裂象数为1/10高倍视野(HPF)称为G1；3
2.2 pNENs的分期pNENs的分期系统由2006年欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)和2010美国肿瘤联合委员会(AJCC)制定。这两个标准有相同点，也有不同点：两者均参照TNM分期划分为4个级别，各个分级的生存率预测差异无统计学意义[7]；ENETS分级系统将Ⅱ、Ⅲ级分为Ⅱa～Ⅱb、Ⅲa～Ⅲb。而AJCC参照胰腺腺癌TNM分期标准，没有再细分，Ⅰ、Ⅱ级分别分为Ⅰa～Ⅰb、Ⅱa～Ⅱb；ENETS将淋巴结转移(N1)定义为Ⅲb级，而AJCC把N1定义为Ⅱb级。
3 临床表现
功能性pNENs分泌不同激素引起相应临床症状，无功能性pNENs虽然分泌激素，但不引起临床症状。
3.1 功能性pNENs胰岛素瘤大部分为散发，发生于胰腺的任何部位。通常表现为Whipple’s三联征：空腹或运动时出现低血糖症状(震颤、心悸、出汗等)，血糖<2.8 mmol/L，口服或静脉注射葡萄糖后症状可立即消失。这些症状由胰岛素释放引发的低血糖，及循环系统中儿茶酚胺水平的升高造成，在明确诊断之前相关症状反复发作多年[8]。
胃泌素瘤多发生于胃和十二指肠，也可发生于胰腺。其主要特点是异位释放胃泌素。常散发，也可合并于MEN中，是MEN-1型中pNENs最常见的类型，预后较差。该肿瘤造成胃泌素的过度释放，引起多发性复发性难治性消化性溃疡和分泌性腹泻，也称卓-艾综合征(Zollinger-Ellison)。
胰高血糖素瘤是罕见的胰高血糖素分泌肿瘤，可表现不同的症状和体征。最主要的症状为坏死松解性游走性红斑，可以在明确诊断之前存在多年。此皮损症状主要发生于口周、腹股沟、会阴、臀部和四肢，皮损病变顺序为红斑-囊泡-坏死-色素沉着疤痕[9]。其余临床表现有皮炎、葡萄糖不耐受、腹泻、体质量下降、深静脉血栓(deep vein thrombosis， DVT)形成，以上症状简称为4D综合征(皮炎、糖尿病、腹泻、DVT)。
血管活性肠肽瘤分泌血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)，导致Verner-Morrison综合征，又称WDHA综合征或胰腺霍乱，典型特征是大量水样腹泻、低钾血症、胃酸过少、高血糖症、高血钙症和脱水。
生长抑素瘤是罕见的功能性pNENs，其临床表现具有复杂多样性，取决于多样的生长抑素活性，例如抑制胰岛素、胰高血糖素和促胃泌素，降低脂肪吸收，增强肠道运动。患有生长抑素瘤的患者可能表现糖尿病、脂肪泻和胆石症，这些症状很少全部存在于同一个患者。
3.2 无功能性pNENs无功能性pNENs一般无特征性临床表现，其症状与局部占位有关，例如肿块、黄疸、腹痛、背痛、食欲消退、体质量下降和消化不良，或不出现症状，在体检中被无意发现，因此早期诊断较为困难。
4 诊断
pNENs的早期诊断十分困难。因为90%的pNENs为无功能性或表现轻微的症状，因此，60%～70%的患者明确诊断时已发生转移。生物标志物的测定和放射影像检查技术的广泛应用可以降低漏诊率。
4.1 实验室诊断胰岛素瘤的金标准是72 h禁食试验，试验的阳性指标为出现低血糖体征和症状，血糖<2.5 mmol/L。此外，激素检查发现超高胰岛素血症伴随血清中胰岛素原和C-肽的升高，提示胰岛素内源性分泌过度。
胃泌素瘤的诊断主要依据空腹血清胃泌素>1 000 ng/L和胃液pH<2.5。联合胃泌素和胃酸检测有利于与幽门螺杆菌引起的慢性萎缩性胃炎和接受质子泵抑制剂治疗引发的高胃泌素血症进行鉴别从而降低误诊率，同时在检测前至少停用质子泵抑制剂1周[10]。
胰高血糖素瘤确诊必须检测胰高血糖素水平是否升高，需要与非肿瘤疾病(如：胰腺炎、糖尿病、脓毒症和长时间空腹)导致的胰高血糖素过度分泌进行鉴别。
血管活性肠肽瘤主要表现为严重的电解质紊乱，例如低钾血症、胃酸过少、高钙血症、VIP水平升高(>500 pg/ml)和禁食48～72 h后分泌性腹泻仍然持续发生。
生长抑素瘤中常见的生物改变是血浆生长抑素水平明显升高，可达0.16～107 ng/ml，平均15.5 ng/ml。
用于pNENs诊断的各种生物标志物中，嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)是最灵敏的指标(72%～100%)，但是它的特异度(50%～80%)受限于其较高的假阳性率。并且，其能够对疾病进展、生存率、疾病预后和治疗反应进行评价，是肿瘤复发的监测指标之一，因此CgA可广泛应用于pNENs患者的随访[11-12]。此外，神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)也参与pNENs的诊断，其灵敏性较低(30%～40%)，但其特异性几乎为100%。联合应用CgA和NSE可提高其各自的灵敏性[13]。
4.2 影像学诊断影像检查在pNENs的定位和分期中具有十分重要的作用，包括CT、MRI、生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy, SRS)、正电子断层扫描(positron emission tomography, PET)、超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)在内的检查方法可以辅助临床医师进行诊断和制定治疗方案。
pNENs的首选影像学检查方法是CT，多表现为动脉相早期强化的富血供病灶。文献[14]报道的灵敏度为62%～83%，特异性为83%～100%，肿瘤越大，CT影像学特征越典型。但是有10%的pNENs表现为囊性病变，依靠CT检查，不易与胰腺其他囊性病变区别，误诊率为43%[15]。
MRI一般用于CT无法辨别的小病灶，对于pNENs的灵敏度为85%～100%，特异度为75%～100%。此外，在诊断肝转移灶方面，MRI优于CT[14]。
对于除胰岛素瘤以外的pNENs，SRS具有较好的肿瘤定位价值，其灵敏度为75%～100%。一般在常规影像学检查无法定位肿瘤的情况下采用,尤其适用于胰高血糖素瘤。由于胰岛素瘤不表达或低表达生长抑素受体，故对于胰岛素瘤的定位不选用该方法。与其他影像学检查相比，SRS具有评价肿瘤对靶向放射治疗敏感性的优势。
18-氟脱葡萄糖正电子发射断层扫描术(18-FDG-PET)、68Ga标记生长抑素类似物PET(68Ga-DOTA-SSTa)联合CT,分别用于G3和G1、G2的诊断，其灵敏度为94%～100%。因为，pNENs G3级的特点是高代谢和摄入葡萄糖，高分化的pNENs(G1、G2)的肿瘤细胞表面表达生长抑素受体，可与68Ga-DOTA-SSTa结合，从而易于表现出肿瘤的影像[16]。与SRS检查相同， 68Ga-DOTA-ssTA不用于胰岛素瘤的检查[17]。
EUS除了发挥影像学检查的作用外，还可以进行穿刺活检(EUS-FNA)。其鉴别pNENs的灵敏度为82%，特异度为92%，对于胰头部病灶的灵敏度高于胰尾部[18]。特别是针对小胰岛素瘤，由于肿瘤在SRS和PET检查中成像较差，可利用EUS发现小的病灶。同时，术前在EUS的引导下对病变进行染色标注，便于术中对于病灶的准确切除[19]。
5 治疗
pNENs治疗方案的制定需要依据准确的肿瘤分期。手术切除是唯一的可治愈手段，但是由于诊断率较低，很多患者发现pNENs时已发生转移。晚期患者的治疗目的在于缓解肿瘤引发的异常激素释放引起的综合症状和延长生存率。
5.1 手术治疗能够手术切除的病灶应首选外科根治手术。根据病灶的位置，手术方式有：单纯性肿瘤摘除术、胰腺远端切除术伴脾脏切除术或保留脾脏术、胰腺中段切除术、胰十二指肠切除术和全胰腺切除术。
当肝转移灶无法切除时，可以采取局部消融术和肝脏血管靶向治疗。局部消融术治疗包括冷冻、微波、无水酒精和射频(radiofrequency ablation, RFA)及血管介入治疗。
5.2 药物治疗
5.2.1 生长抑素类药物: 超过70%的pNENs在其细胞表面上表达不同水平的生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)。SSTR亚型具有抗增殖作用，从而发挥间接控制肿瘤生长的作用。SSTR亚型分为SSTR1～5型，其中SSTR1、2、4和5主要参与细胞周期进展，SSTR2和SSTR3也可能发挥激发促凋亡途径和抗血管生成信号的作用。生长抑素类似物已经证明对于改善GEP-NENs患者的临床症状和抑制肿瘤生长非常有用，因为GEP-NENs具有低的细胞增殖指数和高表达的生长抑素受体水平。目前尚未见关于生长抑素类似物治疗pNENs的随机对照研究，但在一项应用兰瑞肽(长效生长抑素)抗NENs细胞增殖反应的对照研究中，204例患者(91例为pNENs)随机分为安慰剂组(103例)和兰瑞肽缓释水凝胶制剂(Autogel)药物组(101例)，每28 d接受一次兰瑞肽缓释水凝胶制剂120 mg，实验表明兰瑞肽可显著延长G1、部分G2(Ki-67<10%)转移性GEP-NENs的无进展生存期(progession-free-survival, PFS)[20]。生长抑素类似物联合基因工程重组干扰素(interferon, IFN)也可试用。
5.2.2 分子靶向药物：血管分子靶向治疗pNENs的作用受到关注，一些抗血管生成因子已经被批准使用。特别是舒尼替尼，在一项三期随机对照试验中，86例接受治疗的pNENs患者出现更长的无进展生存期(11.4个月vs5.5个月)，大部分不良反应在G1、G2级患者中为中性粒细胞减少症(12%)，在G3、G4中为高血压(10%)[21]。
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素口服抑制剂(mTOR)。在一项二期临床研究中已经显示出抗肿瘤作用[22]和一项三期试验中对410例G1/G2 pNENs进行治疗，其结果显示依维莫司实验组中位无进展期生存期为11个月，安慰剂组为4.6个月[23]。基于这项研究，依维莫司成为第一个被FDA批准用于治疗不可切除的局部晚期或转移性pNENs的药物。依维莫司联合其他治疗措施可能会进一步提高疗效，值得进一步研究。
5.2.3 化疗：高分化pNENs对化疗不敏感，传统的标准化疗方案是链脲霉素(STZ)为基础的方案。哥伦比亚大学胰腺疾病中心的一项回顾性研究中，评估了替莫唑胺联合卡培他滨用于高分化的NENs和伴肝转移的疗效，取得45%的有效率[24]。
低分化pNENs的金标准方案是顺铂-依托泊苷为基础的化疗方案，缓解率为42%～67%。用卡铂替代顺铂，伊立替康替代依托泊苷，疗效相似[25-26]。G3 的二线化疗方案一直存在争议，有两种代表性的方案，分别为 FOLFIRI和替莫唑胺或联合贝伐单抗。在两项小样本实验中，FOLFIRI的缓解率为31%[27]，替莫唑胺单用或联合使用卡培他滨或贝伐单抗，缓解率为33%[28]。
5.3 SSTR介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)SSTR介导的PRRT对于表达SSR但手术无法切除或并发肝转移的NENs患者来说是一种新型治疗措施。放射性核素 In-111、Y-90、Lu-177标记的生长抑素类似物均可使NETs患者的症状得到明显改善。早期采用In-111标记的奥曲肽，但由于In-111的辐射范围较小，组织穿透性较差，患者部分缓解率较低，疗效不够理想。新一代PRRT药物包括分别由放射性核素钇-90和镥-177标记的奥曲肽衍生物90-Y DOTATOC和177-Lu OCTREOTATE，两者对于pNENs的治疗总体上有较好的耐受性，缓解率达15%～35% ，副作用少，患者接受度较高[29]。Lu-177的最大组织渗透范围约2 mm，而Y-90为12 mm。因此许多学者提出联合使用 Lu-177和Y-90治疗NENs，在大样本队列研究中也证实了这种疗法比单独使用 Y-90更为有效[30]。
在过去的近20年里，随着医疗技术水平的发展，研究人员对于pNENs的认知从流行病学到诊断和治疗都在不断提高，但是目前pNENs患者的生存率仍然很低。今后的研究重点在开发出更多种类的pNENs乃至NENs所分泌激素的放射性标记的PET扫描的显像素，应用于临床，以提高对pNENs的诊断和治疗效果。
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(责任编辑：陈香宇)
Advances in diagnosis and treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasms
LIN Wujun1, BI Yutian2, CHEN Dongfeng1
1.Department of Gastroenterology; 2.Department of Quality Management, Daping Hospital and Research Institute of Surgery, the Third Military Medical University, Chongqing 400042, China
Pancreatic neuroendocrine neoplasms (pNENs) is a group of rare tumors with different degrees of malignant potential. Most of pNENs have no specific clinical symptoms and signs, and the diagnosis is relatively difficult. Thus, they are difficult to be found in early period. With the development of modern medical technology, the diagnosis of this disease continuously improved, and the understanding and research for pNENs are more and more. In this article, pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis were reviewed in order to improve the diagnosis of pNENs for clinicians.
Pancreatic neoplasms; Neuroendocrine neoplasms; Diagnosis; Treatment
10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.032
蔺武军，硕士研究生，主治医师，研究方向：消化道神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。E-mail: 93689954@qq.com
陈东风，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：消化系统疾病的诊断和治疗。E-mail: chendf1981@126.com
R735.9
A 文章编号：1006-5709(2017)02-0234-05
2016-05-11
