陆 佳 综述， 方秀才 审校

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

乳杆菌属治疗肠易激综合征的机制

陆 佳 综述， 方秀才 审校

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性胃肠病，其病因及发病机制尚未完全明确。临床研究表明益生菌能有效治疗IBS，其中应用较多的是乳杆菌属。本文将从改善内脏高敏感性、肠道动力、调节肠道微生态平衡、改善肠道通透性、抑制炎症反应、改善精神心理异常及抑菌作用等方面对乳杆菌属治疗IBS的疗效机制作一概述。

肠易激综合征；益生菌；乳杆菌属；机制

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种常见的功能性肠病，表现为反复发作的腹痛或腹部不适，伴随排便频繁或粪便性状的改变。在我国采用同一诊断标准对普通人群进行的调查显示IBS患病率为0.82%～5.67%，不同地区、人群差异较大，女性患病率高于男性，精神心理异常及饮食因素与IBS发病密切相关，其他的IBS影响因素还包括肠道感染史、服用抗生素/NSAIDs药物、情绪性格、职业/专业、文化程度、睡眠、运动状况等[1]。IBS患者症状是由多种病理生理机制引起的，包括内脏感觉高敏感性、肠道动力改变、肠黏膜通透性增加、肠道微生态失调、肠道感染、脑-肠轴功能异常及心理障碍等，最新研究[2]发现基因和遗传因素在IBS发生中也起着重要作用。

1 益生菌在IBS治疗中的地位

目前IBS尚无标准的治疗方案。常规治疗药物包括解痉药、通便药、促分泌剂、促动力药、止泻药、益生菌(probiotics)和抗生素等。由于不同患者病因不同，同一患者也可存在多种病理生理异常，因此一种药物常难以改善患者的所有症状。例如，解痉药(匹维溴铵、东莨菪碱)可直接作用于平滑肌或胆碱能受体，能够短期缓解腹痛症状，但缺乏长期疗效观察数据[3]；便秘型IBS患者多使用渗透性泻剂如聚乙二醇，其能够改善便秘，但对腹痛、腹部不适症状无明显效果[4]；洛哌丁胺是治疗腹泻型IBS一种有效的止泻药，但不能改善腹痛、腹胀等症状，对IBS总体症状的疗效与安慰剂类似[5]；随机对照研究表明，使用肠道非吸收性抗生素利福昔明治疗IBS，总体症状缓解率及腹泻、腹胀缓解率显著高于安慰剂组[6]，但由于IBS症状具有慢性、反复发作的特点，能否长期、反复使用利福昔明需要进一步研究。

近年来，益生菌对IBS的治疗作用逐渐得到重视。益生菌是指通过调节宿主肠道微生物群生态平衡而发挥作用的活性微生物。近期的荟萃分析证明了益生菌治疗IBS的有效性和安全性[7]，益生菌已是IBS患者最常用的药物。研究中常用益生菌多为乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacteria)，其他菌种主要有链球菌、肠球菌、大肠埃希菌等，国内研究[8]也发现枯草杆菌、屎肠球菌二联活菌胶囊(美常安)可减轻腹泻型IBS患者的症状。在高质量RCT研究中，乳杆菌属应用较多[7]，主要包括鼠李糖乳杆菌、香肠乳杆菌、副干酪乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌等，对成人[9]和儿童[10]IBS患者均有疗效，可有效改善患者整体症状、腹痛、腹部不适和粪便性状，不良反应与安慰剂类似。

2 乳杆菌属治疗IBS的机制

有关乳杆菌属益生菌治疗IBS疗效机制的研究涉及内脏高敏感性和肠道动力、肠道微生态平衡、肠道通透性、炎症反应和改善精神心理异常、抑菌作用等方面。

2.1 改善内脏高敏感，提高疼痛阈值导致IBS患者内脏敏感性异常涉及肠道局部、脑-肠轴等多个层面。在结直肠扩张试验中，与健康对照者相比，IBS患者的初始感觉阈值和痛觉阈值明显降低，且以腹泻型IBS患者为重[11]。5-羟色胺(5-hydmxytryptophan，5-HT)是一种重要的脑肠神经递质，便秘型IBS患者肠嗜铬细胞5-HT的释放减少，腹泻型IBS患者神经元突触对5-HT再摄取减少[12]。5-HT转运体(serotonin transporter, SERT)作为介导神经突触间隙中5-HT再摄取的跨膜转运蛋白，是影响局部5-HT浓度及其生物活性的重要物质。在动物实验中，鼠李糖乳杆菌可以上调小鼠肠道组织中SERT的表达水平，调节肠道上皮5-HT再摄取，进而影响肠道敏感性、肠道动力及液体分泌[13]。C-fos蛋白是一种神经元激活的标志物，在基础状态下，其在中枢神经系统中表达水平很低；应激状态下，其表达能够被迅速诱导。有研究[14]发现，应激大鼠中枢神经系统中的c-fos蛋白表达增多，导致痛觉过敏，并影响大鼠结肠动力。香肠乳杆菌能够通过减少应激大鼠脊髓中c-fos蛋白的表达，抑制压力诱导的脊髓和脊髓上神经元活化，改善结直肠高敏感性[15]。P物质是广泛分布于神经纤维内的一种痛觉神经递质，主要位于中枢神经系统和胃肠系统，其表达水平升高与肌肉慢性疼痛有关。副干酪乳杆菌能使内脏高敏感模型小鼠肌间和黏膜下神经丛P物质的表达水平下降，降低了与抗生素治疗相关的肠道高敏感性[16]。在体外实验中，嗜酸乳杆菌能够通过增加内脏高敏感模型的小鼠和大鼠肠道上皮黏膜中阿片受体和大麻素受体的表达水平而提高疼痛阈值，起到类似于吗啡的镇痛作用[17]。

2.2 改善肠道动力胃肠道动力异常一直被认为是IBS病理生理机制的主要环节之一。应用结肠压力测定的研究发现,与健康对照者相比,腹泻型IBS患者结肠运动增强,特别是餐后、受刺激时,表现为收缩频率增加、收缩幅度增大，而便秘型IBS患者结肠动力的表现与之相反。在胃胀为主的IBS患者中,调整基线运输后,VSL#3相对于安慰剂能显著延迟结肠运输,这种对运输的影响并不伴随肠功能的恶化[18]。在旋毛虫诱发的感染后IBS模型中，旋毛虫感染的大鼠血清中表现出能量代谢、脂肪动员增加，与肠道收缩相关的蛋白降解增多；副干酪乳杆菌可通过降低糖原合成、促进血脂降解干扰能量代谢，使肠道纵行平滑肌功能正常化，从而改善肠道动力[19]。其他研究表明，副干酪乳杆菌也能够通过抑制感染诱导的T辅助细胞应答，降低纵行平滑肌中转化生长因子β-1、环氧化酶2和前列环素E2的表达水平而减弱肌肉的过度收缩[20]。

2.3 调节肠道微生态平衡肠道微生态紊乱是IBS的发病机制之一。IBS患者肠道菌群较健康人无论是在种类还是数量上均存在明显差异，如IBS患者粪便中乳酸菌属和双歧杆菌数量下降，而球形梭菌、多形拟杆菌、绿脓杆菌等增加，且患者腹胀症状与上述菌群变化相关[21]。正常情况下由于近端小肠蠕动较强，增加了菌群定植的难度，当消化道功能紊乱时，则会引起不同程度的小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)，导致营养吸收不良、腹泻、腹胀和小肠动力异常等。IBS患者SIBO发生率为4%～65%，而在对照组为1%～40%[22]，其中腹泻型较其他亚型IBS患者SIBO发生率高。便秘型IBS患者摄入乳果糖后的呼气氢早期吸收峰(early rise in breath hydrogen after lactulose, ERBHAL)出现的平均时间是45 min；口服干酪乳杆菌治疗6周后，患者ERBHAL出现的平均时间延长至75 min，64%的患者ERBHAL消失，表明SIBO得到控制，且治疗后患者腹胀症状明显改善[23]。随机对照研究表明，IBS患者应用混合益生菌(包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌及嗜热链球菌)治疗4周后，粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌计数明显增加，且腹泻症状评分明显改善[24]。

2.4 改善肠道通透性，抑制炎症反应IBS患者肠道通透性增加引起黏膜免疫应答的激活，导致低水平的胃肠道黏膜炎症及促炎和抗炎因子的失衡。肠上皮细胞间的紧密连接蛋白是调节肠道通透性的重要分子，紧密连接蛋白主要由跨膜蛋白和细胞质蛋白组成，跨膜蛋白主要有Occludin蛋白和Claudin蛋白；细胞质蛋白主要有ZO-1、ZO-2、ZO-3。目前临床上广泛应用糖分子探针(乳果糖探针、甘露醇探针)口服后测定尿液中L/M比值(乳果糖和甘露醇排泄率)间接反映肠黏膜通透性的改变，通透性增加时L/M比值增大。临床研究表明，接受乳酸杆菌治疗4周后，腹泻型IBS患者L/M比值增大者比例从64.3%降至28.6%，尿液中平均L/M值下降，且患者腹痛、腹胀的视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)明显下降；患者肠黏膜紧密连接Occludin蛋白和ZO-1表达明显下降[25]。在大鼠实验中，鼠李糖乳杆菌能增加细胞质紧密连接蛋白ZO-1的表达，减少ZO-1的降解，改善右旋葡聚糖硫酸钠导致的肠道通透性增加[26]。在另一项结肠黏膜通透性增加的大鼠模型中，紧密连接蛋白Claudin-4、 Occludin、ZO-1表达明显下降，用鼠李糖乳杆菌喂养10 d后，以上紧密连接蛋白表达水平明显增加，且结肠黏膜中干扰素、白介素-6和白介素-4的表达水平明显降低[27]。

2.5 改善精神心理异常大量临床及流行病学调查表明，精神心理异常与IBS可互为因果，IBS的患者更具有神经质、情绪易激动、不安、焦虑和抑郁等症状。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)是神经系统中主要的抑制性神经递质，基因学和药理学研究表明GABA受体在焦虑情绪和行为异常中起着重要作用[28]。临床上广泛使用高架十字迷宫试验(elevated plus-maze test, EPM)评价药物的抗焦虑或致焦虑作用。在动物实验中，摄入鼠李糖乳杆菌后，小鼠在进行EPM实验时，开臂进入次数百分比增加，说明其具有抗焦虑作用；进一步研究表明，鼠李糖乳杆菌能够通过迷走神经调节焦虑行为及中枢GABA受体的表达，降低压力诱导的类固醇激素水平的升高，而此作用可能是因为其对HPA轴产生了影响[29]。

2.6 抑菌作用感染后IBS是IBS患者中一种重要类型。益生菌能够用来治疗肠道感染性疾病包括感染后IBS，其可能作用机制如下：益生菌能够黏附在肠黏膜上皮细胞竞争营养物质和空间，加强黏膜屏障，阻止病原体入侵，产生有机酸及细菌素抑制致病菌生长，降低感染后的炎症反应[30]。乳杆菌属在体内能发酵糖类产生醋酸和乳酸，使肠内处于酸性环境，形成肠道化学保护屏障，阻止致病菌的侵入、黏附和定植，抑制非正常菌群如痢疾杆菌、伤寒杆菌、真菌的生长及其他有害代谢物的产生。在体外实验中，弯曲乳杆菌能够广泛抑制一些食物传播的病原如李斯特菌和蜡样芽胞杆菌，也表现出抗真菌活性，可抑制分枝孢子菌和镰刀菌属的生长[31]。在动物实验中，用李斯特菌喂养哺乳动物可建立肠道感染模型。给小鼠喂养唾液乳杆菌3 d后再喂养李斯特菌，肝脏和脾脏中细菌的数量较对照组明显降低，进一步实验表明唾液乳杆菌产生的细菌素Abp118能明显减轻李斯特菌感染引起的肠道单核细胞浸润[32]。

3 其他种类益生菌治疗IBS的可能机制

双歧杆菌属是治疗IBS研究中常用的益生菌。其发挥作用的机制可能是：(1)双歧杆菌通过调节宿主肠道内的细菌，改善肠道菌群组成和稳定性；(2)通过增加黏蛋白的产生增强肠道上皮的屏障作用，预防病原菌对上皮组织的损伤；(3)通过肠道内容物的发酵，产生短链脂肪酸，降低肠道pH值，酸化肠道，抑制病原菌的生长；(4)能够改善IBS患者的肠道蠕动性，增强患者的肠道运动等。而其他种类益生菌，如链球菌、肠球菌、大肠埃希菌等，研究中多与乳杆菌属或双歧杆菌属混合使用，单用有效性并不明确，也无较多治疗IBS机制的相关研究。

4 益生菌治疗IBS的展望

近年来，关于益生菌治疗IBS的临床研究逐渐增多，其有效性及安全性得到广泛证实，但目前关于益生菌的研究仍存在一些不足。例如，不同研究中，益生菌的疗程和剂量差别较大，不具备可比性；部分研究观察时间较短、样本量小，未对IBS患者进行分型研究，且所使用益生菌的菌株不同。由此可见，多中心、大样本、随机双盲安慰剂对照的临床研究亟待进行，以研究不同菌株对IBS患者及其不同亚型的治疗效果及相关机制，为临床使用益生菌治疗IBS提供更多循证医学证据。

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(责任编辑：李 健)

Mechanism of Lactobacillus in the treatment of irritable bowel syndrome

LU Jia, FANG Xiucai

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100730, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is one of the most common functional gastrointestinal disorders, of which the causes and pathogeneses are not yet clear. The clinical studies have demonstrated that probiotics may be an effective treatment of IBS, especially in lactobacillus. This review was focused on the effects of lactobacillus and the related therapeutical mechanism such as improvement of visceral hypersensitivity and intestinal motility, restoration of gut microbiota and intestinal barrier function, inhibition of mucosal inflammation, improvement of the mental abnormalities, activities of antimicrobia and so on.

Irritable bowel syndrome; Probiotics; Lactobacillus; Mechanism

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.028

陆佳，硕士研究生。E-mail:lujia_pumch@sina.com

方秀才，主任医师，教授，功能性胃肠病。E-mail:fangxiucai2@aliyun.com

R574.4

A 文章编号：1006-5709(2017)02-0218-04

2016-05-22