黄 敏，陈继红，谭诗云，罗和生，Jan D Huizinga

1. 武汉大学人民医院消化内科 消化系统疾病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060； 2. 麦克马斯特大学，加拿大

比沙可啶的研究概况及临床应用

黄 敏1，陈继红1，谭诗云1，罗和生1，Jan D Huizinga2

1. 武汉大学人民医院消化内科 消化系统疾病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060； 2. 麦克马斯特大学，加拿大

结肠动力障碍性疾病如慢性便秘是一种临床常见疾病，治疗药物种类繁多，其中刺激性泻剂比沙可啶(Bisacodyl)历史悠久，有较好的治疗效果。随着人结肠测压技术的进展，其作用不仅限于治疗，还可作为诊断结肠动力异常尤其是神经性损伤的生物标记物之一，使其在研究领域和临床上褒贬不一。至今，Bisacodyl的主要作用机制尤其是结肠动力方面尚不明确，本文就Bisacodyl对结肠影响、作用机制及结肠测压中的应用作一概述。

比沙可啶；便秘；结肠动力；人结肠测压

比沙可啶(Bisacodyl)于1952年开始应用于临床，最初因其毒性小、价格便宜、疗效显著，被多个国家广泛使用，尤其是北美地区，其主要是在顽固性便秘患者在其他泻剂均失效的情况下使用，因此被作为长期大剂量的维持治疗药物，部分临床工作者发现长期大量口服Bisacodyl副作用较大，尤其是对结肠的刺激或损伤作用，导致部分临床工作者对Bisacodyl的临床应用存在一定的质疑；在人结肠测压中发现Bisacodyl可引发高振幅推进性收缩(high amplitude propagating contractions, HAPCs)[1]，并且就这一特性许多研究者认为Bisacodyl可作为结肠神经性损伤的生物标记物之一，至今是研究领域的热点，本文就Bisacodyl的特点作一概述。

1 Bisacodyl对结肠的影响

1.1 结肠动力学改变最早于1954年通过放射方法发现在离体人结肠中灌注Bisacodyl可诱发与生理状态下产生的相似的结肠条状波，它可刺激结肠排空，本质是结肠蠕动，一直应用至今。通过肌电图发现Bisacodyl可诱发离体人结肠平滑肌条产生尖峰样收缩(peak contractions)，可能等同于结肠蠕动波[2]。人结肠测压技术发现Bisacodyl可刺激结肠HAPCs[1]，与本课题组前期研究发现大鼠离体结肠产生的长距离收缩运动(LDCs)相似[3]，近期实验表明通过结肠远端灌注Bisacodyl混悬液可刺激LDCs样运动产生(尚未发表)。

Girgio等[4]于2013年通过高清人结肠测压发现慢性便秘患者对Bisacodyl的反应减弱及由其诱发的推进性压力波减少，且部分慢性便秘患者出现孤立突发波、逆向推进型收缩波及瞬时收缩波。

1.2 结肠生理改变Bisacodyl在浓度较低(0.1 mg/dl)时阻碍水、钠、氯化物的吸收，促进钾的分泌，在浓度较高(0.5～3 mg/dl)时才能将吸收转换为分泌，并有2个分泌高峰，即给药最初和给药4 h后，这些作用在1 h内呈剂量依耐，它还可以增加肠道血流和大便中短链脂肪酸的含量。Saunders等[5]研究酚类泻药(Bisacodyl、酚丁、酚酞等)与肠道微生物(25种需氧菌和25种厌氧菌)的关系时指出：酚类泻药不能抑制需氧菌的增长，可明显抑制部分厌氧菌，其中去乙酰比沙可啶的作用最弱。

1.3 结肠病理改变Bisacodyl可增加肠道上皮脱落和黏膜的通透性，对肠道上皮有细胞毒性作用，继而造成黏膜损伤，导致细胞外Ca2+进入肠道上皮，形成恶性循环。关于Bisacodyl对小鼠结肠结构影响的研究发现，Bisacodyl (0.05～2 mg/100 ml)可造成结肠表面吸收细胞的局部改变， 2 mg/100 ml浓度时在光镜下可发现结肠弥漫性异常，暗示Bisacodyl对结肠的损伤程度可能与浓度成正相关。Bouin氏固定石蜡包埋切片中细胞质和细胞核中物质密度减少，肠腔表面下约5层细胞厚度的组织异常，黏膜上半部呈部分被“擦掉”的现象，部分深层的吸收细胞出现类似气球样改变；电镜下可见吸收细胞中胞质的细胞器和细胞核中的染色质减少，其细长微绒毛变短、数量减少或消失，吸收细胞之间的细胞间隙增宽[5]。

有文献[6]报道长期使用Bisacodyl，可致结肠冗余、扩张或结肠袋消失，据此推测Bisacodyl可能导致结肠神经损伤或结肠纵行平滑肌损伤，但目前缺乏直接证据。

2 Bisacodyl可能的作用机制

Hardcastle等[8]在结肠腔内给Bisacodyl前预先给4%利多卡因，无蠕动波出现，而在Bisacodyl诱发蠕动波后再给4%利多卡因时，这种重复性蠕动波可被延迟阻断，说明Bisacodyl可通过刺激黏膜下神经丛来诱发蠕动波而发挥致泻作用。直接向腔内灌注等渗盐水或番泻叶水剂，均不能引起蠕动波产生，但在Bisacodyl诱发的肠蠕动波将近中断时再加入上述物质，蠕动波再次出现，表明Bisacodyl可改变结肠黏膜下神经丛的冲动阈值，引起非刺激性物质诱发结肠蠕动性反应。在离体人结肠平滑肌条的实验中，抗胆碱药阿托品、H1受体拮抗剂盐酸苯海拉明或河豚毒素均不能阻断由Bisacodyl介导的尖峰波，预先给维拉帕米，可抑制尖峰波的发生，维拉帕米为钙离子通道阻断剂，能阻断钙离子流进入肌肉层，证明Bisacodyl对人结肠平滑肌有直接刺激作用[2]。Voderholzer等[9]于2000年研究表示Blsacodyl的活性代谢产物二苯基-2-吡啶基甲烷(bishydroxyphenyl-puridyl-methan,BHPM)可引起结肠平滑肌张力性收缩，在除去结肠黏膜后，其收缩振幅较完整黏膜时明显降低，在卡巴胆碱和P物质作用下BHPM剂量反应曲线右移，BHPM浓度逐渐升高时，卡巴胆碱和P物质引起的最大收缩振幅逐渐降低，证明Bisacodyl对人结肠有刺激性和阻断性两种作用，刺激性作用需要完整的黏膜，阻断性作用发生在BHPM高浓度的状态下。

Bisacodyl可阻断由乙酰胆碱和组胺诱发的结肠收缩反应，外源性3、5环磷酰胺可阻断Bisacodyl所诱发的收缩，表明Bisacodyl的致泻作用可能是由于循环中3,5磷酸腺苷水平下调所致，且Bisacodyl可降低收缩组织对其他致收缩物比如乙酰胆碱和组胺的敏感性。在Bisacodyl大鼠造模的研究中表明短期(3 d)给Bisacodyl可通过阻止Na-K+-ATPase 减少活性钠的吸收，且使cAMP含量增加，cGMP减少，这一改变可能与Bisacodyl刺激液体分泌有关。长期(1个月)给予Bisacodyl对cAMP无影响，这说明Bisacodyl短期和长期给药的致泻机制可能不同[10]。Bisacodyl促进液体分泌作用可被消炎痛(吲哚美辛)抑制，说明Bisacodyl可促进PGE的释放而发挥致泻作用，有研究[11]表明 Bisacodyl是通过减少水通道蛋白3的表达来诱导PGE2起作用。Gaginella等[12]利用Bisacodyl造大鼠腹泻模型，表明 NO合酶抑制剂L-NAME可延迟腹泻开始的时间，而这种作用可被单硝酸异山梨酯反转；L-精氨酸可对抗L-NAME对腹泻的阻断作用，证明Bisacodyl可能通过刺激 NO释放而产生腹泻作用。

3 Bisacodyl的临床应用

Bisacodyl主要是用于治疗便秘，也可用于手术前后、腹部放射检查、肠镜检查的肠排空，可作为永久性结肠造瘘患者的辅助用药，可排除肠道毒物及服用某些驱虫药后排出虫体及药物。最近几年随着人结肠测压技术的进展，Bisacodyl可用于人结肠测压中评估患者结肠动力，作为胃肠道的生物标记物之一，另外Bisacodyl可能是一种潜在的新型化疗药物。

3.1 治疗便秘Bisacodyl可用于急性便秘，睡前或早晨空腹服用Bisacodyl 5～10 mg，通便效果良好，55例本品与27例安慰剂对照临床试验表明，前者软化大便、增加大便次数明显优于对照组(P<0.0001、P=0.0061)[13]。化疗相关性便秘主要是由呕吐药物及化疗药物引起，表现为急性阶段性便秘，Bisacodyl片剂预防化疗相关性便秘具有良好的有效性和安全性。

Bisacodyl亦可用于慢性便秘、慢性疾病需长期卧床或老年人便秘的治疗。早期有研究表明Bisacodyl连服14 d或28 d后可明显改变排便次数、大便黏稠度及塑形能力，且其价格便宜，建议应该将其作为慢性便秘的初步治疗药物，尤其是无潜在排空障碍和初级保健的患者[14]。2011年一个来自美国27个多中心随机双盲、安慰剂对照及平行的高水平临床试验中，196例Bisacodyl (10 mg)及106例对照组发现，接受Bisacodyl治疗的患者平均完整自发性排便运动(complete spontaneous bowel movements, CSBMS)数目较对照组明显增多(P<0.0001)，且可持续4周(Bisacodyl 5.2±0.3vs对照组 1.9±0.3，P<0.0001)，第1次排便的平均时间、排便不尽感、排便费力感、大便质地均有明显改善，尤其是便秘患者生活质量评估PAC-QOL的总评分和以社会心理为主的单项评分明显高于对照组(P<0.0001、P<0.007)。根据患者的自我感觉评估，在非处方药中只有Bisacodyl和匹可硫酸钠可改善患者的生活质量，证明Bisacodyl治疗慢性便秘有效并具有良好的耐受性[15]。虽然Bisacodyl在对慢性便秘的治疗中有充足的临床证据，但长期用药的安全性仍缺乏临床论证。

Bisacodyl可联合其他药物治疗便秘，如与促胃肠动力剂如莫沙比利联用治疗慢性功能性便秘效果显著，联合聚乙二醇4000可改善帕金森病患者的便秘相关症状、提高其生活质量。

3.2 人结肠测压中的应用随着近几十年人结肠测压技术的发展，Bisacodyl的应用范围更为广泛。将Bisacodyl 0.2 mg/kg溶于5 ml 0.9% NaCl中，经测压通道注入横结肠，正常儿童即可诱发出与生理状态下的相似的HAPCs，且该运动在排便前增加。大量研究表明部分慢性便秘患者对Bisacodyl缺乏反应或由Bisacodyl诱发的结肠推进性运动减少及排便前的HAPCs减少，这一发现被认为是揭示了慢性便秘的最主要的病理生理变化，且一直沿用至今。Rao等[16]认为慢性便秘患者如果缺乏胃结肠反应、觉醒反应、高振幅推进性收缩中至少2项，则将视为神经性病变,如果上述提到的结肠动力反应存在但显著减少,则被视为肌源性病变，因此可用Bisacodyl评估结肠HAPCs来帮助我们了解慢性传输性便秘的亚型，从而进行合适的外科干预。令人惊喜的是，Giorgio等[4]在2013年用1 min内Bisacodyl诱发HAPCs的曲线下面积(PBAUC1)来评估结肠病变时，发现PBAUC1在先天性慢性传输性便秘患者中动力静息失调间(failure of motor quiescence, FQ)普遍存在，且认为PBAUC1值>205，可高度预测结肠神经病变，(敏感度100%，特异度86%，阳性预测值92%，阴性预测值100%)，因此PBAUC1可作为便秘患者结肠神经性病变的敏感性和特异性标记物，HAPCs作为结肠神经肌肉完整性的测压标记。

Hervé等[17]将结肠缺乏对Bisacodyl反应作为判断真性结肠无力的必要附加条件，认为仅仅只有对Bisacodyl刺激无反应的患者才应该接受适宜的手术治疗，但这个假设需要前瞻性临床试验证明。部分临床工作者认为无自发性HAPCs的儿童患者对Bisacodyl有反应可增加患者是结肠假性梗阻的可能性[18]。由于人结肠测压的持续时间长，部分患者不能耐受，在需接受全胃肠外营养或限制液体摄入量、在空腹及餐后状态下无HAPCs或有测试时间限制等情况时， 可利用 Bisacodyl诱发HAPCs缩短诊断时间而不是等待自发性HAPCs产生，且能提高测试结果的可信度。

Bisacodyl速释片在结肠定位释放，药片崩解时间<1 min，确保局部高浓度快速起效，可避免继发性腹泻作用，但尚未应用于临床。因此Bisacodyl在结肠定位释放的新剂型需进一步研发，有望在人结肠测压中有更好的应用，高效发挥其致泻作用，减少副作用，且可通过观察结肠动力，实时加入Bisacodyl帮助患者建立良好的排便习惯。

3.3 手术前后、放射检查前、肠镜检查前的肠道清洁清洁肠道是结肠镜检查、肠道手术前、腹部放射检查前的重要准备工作，肠道清洁的程度对结肠镜检查、手术的成功率及放射检查的准确判断有直接的影响。目前常用方法如口服电解质液等需大量饮水，使得很多年老体弱或有心肾疾病但又有必要做镜检或经肠道手术的患者无法耐受，甚至导致患者基础疾病加重，而口服甘露醇在镜下电灼时易引起肠内爆炸，因此在这些情况下口服Bisacodyl联合电解质液是不错的选择。有研究[19]表明，2 L的PEG-CS联合Bisacodyl与单用4 L PEG-CS相比，在慢性便秘、炎症性肠病患者中虽然其清洁程度无差别，但前者能更好地使结肠黏膜可视化，且使患者有更好的耐受性和依从性。有Meta分析[20]表明前者副作用如恶心、呕吐、腹胀等更少，但腹痛无差别。

3.4 治疗肿瘤Zeniou等[21]利用基于细胞的ATP水平检测20种复合物对胶质母细胞瘤干细胞样细胞的细胞毒性作用表明，Bisacodyl是唯一以强有力和具体的方式抑制静止状态胶质母细胞瘤干细胞样细胞的生存，因此Bisacodyl可能是一种潜在的新型抗肿瘤制剂，可联合经典化疗物治疗肿瘤[21]。

4 Bisacodyl的不良反应及评价

4.1 不良反应临床上Bisacodyl可致胃痉挛、腹痛、恶心、呕吐等不适，有研究显示虽然Bisacodyl的副反应比对照组多，但副反应可从第1周的57%到减少至第四周的5%[15]。Bisacodyl可造成人类及动物的表皮吸收细胞的形态学改变，但并无前瞻性研究证明Bisacodyl可造成肠道神经元及肠平滑肌的形态学改变。一篇关于35例慢性滥用蒽醌类泻药或Bisacodyl的回顾性临床分析指出结肠黏膜下神经元存在超微结构改变，但在非对照组的研究中，其原因是否由潜在的主要动力障碍或慢性泻药所致，目前尚不清楚[22]。

泻剂结肠的诊断主要依靠放射方法检查，包括结肠袋消失、结肠扩张、大的回盲瓣及结肠假性狭窄。Peschlow 等[23]研究表明240例泻药滥用(番泻叶)患者未出现泻剂结肠。1998年有文献[7]报道18例长期使用刺激性泻药超过1年或每周3次的慢性便秘患者，通过钡剂灌肠放射检查发现，Bisacodyl、鼠李蒽酚、番泻叶、酚酞可致结肠冗长、扩张及结肠袋消失，但无对照组且数据少。

一个大量随机对照的动物实验表明长期慢性使用酚酞类泻药无致癌作用，且所用泻药的剂量比人类高很多[23],但目前尚无Bisacodyl的相关报道。

4.2 Bisacodyl相关评价Bisacodyl的临床应用范围广泛，但临床医师对其评价褒贬不一，Kamm等[15]认为从目前所有的数据而言，双酚类泻药(包括Bisacodyl)对治疗慢性便秘是有效、安全、可耐受的，且有必要进行对更长时间使用的评估。Wald 等[22]认为目前临床医师将刺激性泻药副作用过于夸大，以至于限制了其使用，并建议在患者长期单独使用溶剂性泻药或渗透性泻药无效时，可与刺激性泻药联合使用或者单独使用，Bisacodyl可在蒽醌类泻药无满意疗效时使用。但也有研究者认为Bisacodyl可致结肠慢性损伤，不宜长期使用，近几年的慢性便秘指南亦指出Bisacodyl不作为慢性便秘患者的首选用药，其安全等级为C级。

总之，Bisacodyl不仅用于便秘的治疗，亦可用于人结肠测压辅助诊断，其作用机制及对结肠是否有慢性神经性损害目前尚不明确， Bisacodyl的长期应用需进一步临床试验论证。

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(责任编辑：陈香宇)

Research overview and clinical application of Bisacodyl

HUANG Min1, CHEN Jihong1, TAN Shiyun1, LUO Hesheng1, Jan D Huizinga2

1. Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Key Laboratory of Hubei Province for Digestion System Disease, Wuhan 430060, China; 2. Farncombe Family Digestive Health Research Institute, Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Canada

Colonic motility disorders such as chronic constipation is a common clinical disease. A variety of drugs for treating constipation, among these irritant purgative Bisacodyl has gone through a long history with a better therapeutic effect. With the advancement of human colonic manometry, Bisacodyl is not only limited to treatment, but also be as a diagnosis of colonic motility anomalies, especially one of the biomarkers of neurogenic damage, these mentioned above render it mixed in the field of research and clinic. So far, the main mechanism of Bisacodyl particularly in colonic motility is still not very clear. This review highlights the effects of Bisacodyl on colon, its mechanism and the application in human colonic manometry.

Bisacodyl; Constipation; Colonic motility; Human colonic manometry

国家自然科学基金面上项目(81170249)

黄敏，硕士研究生。 E-mail:18670905545@163.com

陈继红，博士，教授，博士生导师，研究方向：胃肠动力。E-mail：chenjihong2@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.02.030

R574.62

A 文章编号：1006-5709(2017)02-0227-04

2016-05-18