陈永刚

（江苏省徐州市中心医院药剂科，江苏 徐州 221009）

三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤疗效和安全性的系统评价

陈永刚

（江苏省徐州市中心医院药剂科，江苏 徐州 221009）

多发性骨髓瘤是由单克隆的浆细胞异常增生导致的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，对患者生命安全产生严重威胁。三氧化二砷是中药“砒霜”的主要成份，近年来对其治疗多发性骨髓瘤的效果进行了大量探讨。三氧化二砷可对肿瘤细胞具有抑制增殖和诱导凋亡的作用，同时对线粒体跨膜电位具有一定作用，从而起到治疗多发性骨髓瘤的效果。三氧化二砷在治疗过程中需确保用药的安全性，对其可能导致的不良反应进行探讨，采取积极有效的应对措施，使三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的安全性得到提高。

三氧化二砷；多发性骨髓瘤；疗效；安全性

多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞，其可通过多种机制引起广泛的骨质破坏，使患者出现贫血、反复感染、肾功能不全等一系列临床表现[1]。多发性骨髓瘤的发病机制目前在临床中尚未明确，通过流行病学调查、动物试验可判断其与遗传因素、慢性抗原刺激、电离辐射等有密切联系。目前，临床中治疗多发性骨髓瘤的主要方法为传统化疗、自体造血干细胞移植等方法[2]。三氧化二砷（As2O3）在我国有悠久的用药史，是我国中药“砒霜”的主要成分，其对肿瘤细胞具有抑制增殖和诱导凋亡的作用，同时对线粒体跨膜电位具有一定作用[3]。三氧化二砷在多发性骨髓瘤的治疗中多有应用，是治疗该病的一种方案。本次研究对三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的疗效和安全性进行综述，现报道如下。

1 多发性骨髓瘤和三氧化二砷

多发性骨髓瘤是恶性浆细胞中最为常见的一种，其主要特征是单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白，通过多种机制导致广泛的骨质破坏。多发性骨髓瘤约占全部恶性肿瘤的1%，是一种中老年疾病，发病群体中一般男性多于女性[4]。多发性骨髓瘤的发病机制经临床研究可能与遗传因素、电离辐射、病毒感染、慢性抗原刺激等有关。多发性骨髓抑制的治疗方法有传统化疗、蛋白酶体抑制剂、干细胞移植等，随着医学的进步，治疗多发性骨髓瘤的方法日益呈现多样化的特点[5]。

三氧化二砷的用药史在我国有较长的时间，其是中药“砒霜”的主要成分。三氧化二砷具有的抗恶性肿瘤的机制主要为抑制恶性肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡、破坏线粒体跨膜电位、影响细胞周期及其调节蛋白、逆转表现遗传学机制、影响骨髓基质细胞及细胞因子的分泌等[6]。三氧化二砷在治疗多发性骨髓瘤中也可以发挥出良好效果。

2 三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的疗效

目前，临床中关于三氧化二砷治疗初诊的多发性骨髓瘤的报道较少，对于复发难治性多发性骨髓瘤患者采用三氧化二砷治疗的相关研究则较多[7]。三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤可以抑制肿瘤细胞增殖及诱导其凋亡，这种作用主要通过介导早幼粒细胞白雪基因及早幼粒细胞白血病基因和维甲酸受体α融合蛋白的讲解实现。另外三氧化二砷可破坏线粒体跨膜电位，一般情况下在细胞凋亡信号途径中，线粒体跨膜电位的破坏是一个不可逆转和关键的过程，当线粒体跨膜电位受到破坏后某些促凋亡因子如细胞色素C和凋亡诱导因子会释放[8]。三氧化二砷同时也会影响细胞周期及其调节蛋白，三氧化二砷可直接作用于肿瘤细胞，对细胞周期蛋白依赖性激酶的影响从而发挥出抗肿瘤作用。三氧化二砷可使周期蛋白依赖性激酶抑制因子重新表达会增强，细胞增殖周期会受到影响[9]。此外，三氧化二砷患者用于多发性骨髓瘤的过程中会影响受体及其配体的表达。肿瘤坏死因子相关诱导配体结合后可引起死亡受体介导的细胞凋亡[10]。此外，三氧化二砷具有逆转表观遗传学机制，相关研究显示，DNA的异常甲基化是一种与肿瘤发生密切相关的表观遗传学机制，其所包含的启动子屈CpG岛的异常甲基化可以成为抑癌基因表达失活的一条重要途径。相关报道也充分显示出三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的有效性。单药治疗方面，Munshi的研究结果显示14例复发难治性多发骨髓瘤患者经三氧化二砷单药治疗后3例病情缓解[11]，4例病情稳定，有效率可达50%。采用三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤中更多的是与其他药物联合应用。田飞的研究结果显示[12]，三氧化二砷与地塞米松、阿霉素、长春新碱联合治疗多发性骨髓瘤的总有效率可达86.7%，基本可使患者病情达到稳定状态。桑玉旗的研究结果显示多发性骨髓瘤患者经三氧化二砷治疗后血管内皮生长因子（VEGF）与白细胞介素（IL-6）水平明显降低[13]，与治疗前相比有较为显著差异。张旗、宋振岚的研究结果显示[14]，三氧化二砷联合化疗治疗多发性骨髓瘤的有效率可达85.7%，其中显效38.1%，进步47.6%，这充分说明三氧化二砷在控制多发性骨髓瘤方面的有效性。丁忠奇、李毅、向昕的研究显示三氧化二砷联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的有效率为66.7%，治疗效果较好[15]。叶春梅、石培民的研究显示[16]，采用反应停联合三氧化二砷治疗的有效率为78.6%，治疗效果较好。王琰、杨晓煜的研究中[17]，老年多发性骨髓瘤患者采用三氧化二砷联合低剂量沙利度胺治疗后，12例难治复发患者中部分缓解4例，进步5例，无效3例，有效率为74.3%。易克，胡英伟，徐瑜等人的研究显示[18]，多发性骨髓瘤患者采用三氧化二砷联合VTD方案治疗后患者均保持持续缓解状态，未出现进展患者。

3 三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的安全性

三氧化二砷本身对人体具有一定的毒性，因此在运用其治疗肿瘤方面应高度关注其安全性，保证用法用量的正确性，最大限度降低其对人体的危害。患者用药后最常见的不良反应是心脏方面的毒性，容易引发心悸、胸闷等症状，表现在心电图上则为窦性心动过速、QT间期延长和ST段下移，室性早搏等[19]。另外其也容易导致神经系统以及消化系统等出现不良反应。田飞的研究结果显示[12]，采用三氧化二砷联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤患者发生的不良反应有末梢神经病变、白细胞减少、消化道反应及皮肤病等不良反应，经对症治疗后不良反应有所缓解[20]。桑玉旗的研究结果显示[13]，多发性骨髓瘤患者接受三氧化二砷治疗后有2例患者谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，3例患者出现腹胀和食欲减退症状，经保肝和常规对症处理，患者不良反应得到有效缓解。丁忠奇、李毅、向昕的研究显示[15]，多发性骨髓瘤患者采用三氧化二砷治疗后患者的主要不良反应有恶心、头晕、嗜睡、呕吐、水肿、便秘等，未发生严重的不良反应。叶春梅、石培民的研究显示[16]患者发生的不良反应有腹胀、腹泻、白细胞减少、水钠潴留等，部分患者出现四肢麻木、下肢水肿等表现。出现不良反应的患者给予保肝、利尿等对症治疗后患者不良反应均缓解或消失，对正常治疗为产生干扰。王琰、杨晓煜的研究中[17]，患者出现的不良反应有乏力、腹胀、肝损害、皮疹、中性粒细胞减少等，经对症处理后均好转。易克，胡英伟，徐瑜等人的研究中[18]，患者出现的不良反应有周围神经症状、乏力、血小板减少、水肿等，经对症治疗患者症状均缓解。从以上人的研究结果观察，接受三氧化二砷治疗的多发性骨髓瘤患者发生的不良反应具有相似性，不良反应主要集中于消化系统、神经系统等方面，给予患者对症治疗均可得到缓解。

4 结 语

三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤具有一定的效果，患者疾患可得到一定控制。患者用药后不可避免会发生一定不良反应。在以后的研究中应对三氧化二砷进行更深入的研究，分析其作用机制，降低其不良反应，使其在多发性骨髓瘤的治疗中发挥更好的作用。

[1] 向 昕,丁忠奇,李 毅,等.三氧化二砷联合化疗治疗多发性骨髓瘤30例的临床观察[J].中华生物医学工程杂志,2014,20(2): 157-159.

[2] 田 飞.三氧化二砷联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的疗效评价[J].中国医药指南,2015,13(6):173-173.

[3] 荣 燕.三氧化二砷对多发性骨髓瘤KM3细胞CRM1 mRNA表达的影响[D].山东中医药大学,2015.

[4] 王晓宁,张 梅.丙戊酸钠联合三氧化二砷诱导多发性骨髓瘤RPMI 8226细胞凋亡及其机制研究[J].中国实验血液学杂志,2014,22(4):1016-1021.

[5] 邓 姝,沈建平,沈一平,等.维生素K_3增强三氧化二砷诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡的实验研究[J].世界中医药,2012,07(5): 448-449.

[6] 何亚利,梁顺容,范佳鑫.多发性骨髓瘤患者和厚朴酚联合三氧化二砷治疗前后血清β_2-MG及LDH的变化[J].检验医学,2016,31(6):449-452.

[7] 张 伟,蒋丽君.沙利度胺联合地塞米松及三氧化二砷治疗复发难治性多发性骨髓瘤的临床疗效分析[J].中国社区医师:医学专业,2012,14(36):124-125.

[8] 黄秋绿.三氧化二砷联合M2方案治疗初诊多发性骨髓瘤的临床观察[D].广州中医药大学,2013.

[9] 金 凤.三氧化二砷和硼替佐米提高多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞对NK和γδT细胞杀伤敏感性的机制研究[D].吉林大学,2015.

[10] 陈荣华.三氧化二砷联合沙利度氨治疗复发难治多发骨髓瘤疗效观察[J].中外医疗,2013,32(23):119-119.

[11] 江炳东,向永胜,王 龙.三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的临床观察[J].中国社区医师:医学专业,2012,14(23):29-29.

[12] N.C.Munshi,GTricotl,R Desikan2,et al.Clinical activity of arsenic trioxide forthe treatment of multiple myeloma[J].Leukemia.2002 Sep;16(9):1835-7.

[13] 田 飞.三氧化二砷联合来那度胺和地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床分析[J].中国实用医药,2016,11(5):129-130.

[14] 桑玉旗.三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的疗效及其作用机制[J].山东医药,2007,47(25):40-41.

[15] 张 旗,宋振岚.三氧化二砷联合化疗治疗难治性多发性骨髓瘤21例[J].白血病·淋巴瘤,2005,14(3):168-169.

[16] 丁忠奇,李 毅,向 昕,等.三氧化二砷联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤临床分析[J].中外医疗,2013,32(19):102-102.

[17] 叶春美,石培民.反应停联合三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤14例疗效观察[J].河北联合大学学报(医学版),2013,15(1):69-70.

[18] 王 琰,杨晓煜.三氧化二砷联合低剂量沙利度胺治疗老年性多发性骨髓瘤临床观察[J].中国现代医学杂志,2014,24(6):86-88.

[19] 易 克,胡英伟,徐 瑜,等.三氧化二砷联合VTD方案治疗多发性骨髓瘤的疗效观察[J].老年医学与保健,2013,19(6):370-373.

[20] 凌 燕,蒲祖辉,杜 新,等.反应停治疗多发性骨髓瘤疗效的系统评价[J].临床荟萃,2012,27(14):1221-1225.

本文编辑：吴玲丽

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