郑国贤，马 琳，李其富，陈 蓉，王淑荣，陈志斌，廖小平

抗NMDA受体脑炎误诊为病毒性脑炎原因分析

郑国贤，马 琳，李其富，陈 蓉，王淑荣，陈志斌，廖小平

目的 分析抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate receptor， NMDA)受体脑炎的临床特点和误诊原因。方法 回顾性分析我科收治的1例误诊为病毒性脑炎的抗NMDA受体脑炎病例资料。结果 本例17岁女性，6个月前因发作性肢体抽搐就诊外院，诊断癫痫大发作，予对症处理症状未能控制转我院神经内科，诊断为病毒性脑炎，予联合抗癫痫治疗，症状控制。4 h前症状再发第2次入我院神经内科，行头颅MRI系列检查及妇科彩超均未见异常，视频脑电图示广泛慢波增多，仍按病毒性脑炎予联合抗癫痫治疗控制癫痫发作，效果不佳。病程中出现精神症状，予对症治疗效果不佳。完善脑脊液及血清自身免疫性脑炎相关抗体检测，脑脊液抗NMDA受体抗体(++),血清抗NMDA受体抗体(+),确诊为抗NMDA受体脑炎。予人免疫球蛋白、糖皮质激素、环磷酰胺等治疗，症状好转出院。结论 抗NMDA受体脑炎临床少见且表现多无特异性，易误诊为病毒性脑炎，尽早行血清和脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检测有助于确诊。

抗N-甲基-D-门天冬氨酸受体脑炎；误诊；脑炎,病毒性

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate receptor， NMDA)受体脑炎是一种新型的自身免疫性脑炎，国外由Dalmau等[1]于2007年首次报道，国内由许春伶等[2]于2010年首次报道。最新流行病学调查显示，不明原因脑炎中以抗NMDA受体脑炎最常见[3]，其为抗NMDA受体抗体相关性边缘叶脑炎，累及大脑海马、杏仁核、岛叶皮质，以癫痫大发作、意识障碍、精神症状甚至中枢性低通气为主要表现，常发生于伴良性畸胎瘤的年轻女性[4]。由于本病较少见而且未被神经内科和急诊医师所广泛认知，故临床误诊误治现象常见，有文献报道31例误诊率达100%[5]。我院近期确诊首例抗NMDA受体脑炎，病程早期亦有误诊发生，现回顾分析临床资料如下。

1 病例资料

女，17岁。因发作性肢体抽搐6个月，再发4 h入院。患者于6个月前上体育课时突发意识丧失，四肢抽搐，表现为上肢握拳屈曲、下肢伸直僵硬，双眼向上凝视，牙关紧闭，无口吐白沫、二便失禁等，持续约3 min后抽搐停止，意识渐恢复，但不能回忆当时发作情况。送至当地医院急诊就诊，诊断癫痫大发作，予对症处理(具体不详)，在该院期间仍有2次类似发作，每次持续2～3 min，伴口吐白沫及舌咬伤。为进一步明确诊断，转我院神经内科。行腰椎穿刺脑脊液常规及生化检查均未见异常；头颅MRI+磁共振动脉造影+磁共振血管成像及妇科彩超均未见异常。视频脑电图示：广泛慢波增多，未见棘波、尖波。临床考虑为病毒性脑炎，予阿昔洛韦抗病毒，苯巴比妥和拉莫三嗪控制癫痫发作。住院治疗10 d后癫痫发作控制，出院。出院后规律服用拉莫三嗪50 mg每日2次，无癫痫发作，生活、学习正常。4 h前于休息时再发四肢抽搐，表现为双上肢握拳屈曲，双下肢僵硬，双眼向上凝视，牙关紧闭，意识丧失，口吐白沫，伴舌咬伤，无二便失禁，持续10 min后意识渐恢复，但不能回忆当时发作情况。由120救护车送我院途中再次发作1次，症状同前，院前急救人员予地西泮注射液10 mg静脉注射后症状缓解。急诊以症状性癫痫：颅内感染？收入院。既往史：否认高热惊厥史，否认手术、颅脑外伤史；个人史：足月顺产，出生时无缺氧情况，生长发育正常；月经史、家族史无异常。查体：体温37.5℃，脉搏115/min。双侧扁桃体I度增大，心、肺、腹查体未见异常。反应迟钝，言语清晰，语速缓慢，对答切题，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼球各向运动到位，双侧鼻唇沟正常对称，伸舌居中，示齿口角无歪斜。四肢肌力、肌张力正常，四肢腱反射对称正常，共济运动及感觉系统查体正常，脑膜刺激征(-)，病理征(-)。常规实验室检查、肿瘤标志物未见异常。颅脑MRI平扫+增强和妇科彩超均未见异常。视频脑电图示右侧颞区慢波发放。予拉莫三嗪及苯巴比妥控制癫痫，更昔洛韦抗病毒，头孢曲松钠抗感染治疗，效果不佳，住院第4日出现精神症状，予奥氮平片治疗效果亦不佳。此时全面分析病情考虑不排除自身免疫性脑炎可能，行腰椎穿刺脑脊液检查示：蛋白定性(+)，蛋白定量453.2 mg/L。脑脊液抗NMDA受体抗体(++)，效价1︰10；血清抗NMDA受体抗体(+)，效价1︰10。入院第11日确诊为抗NMDA受体脑炎，简易精神状态(MMSE)评分为12分。予人免疫球蛋白20 g及甲泼尼龙1 g静脉冲击治疗5 d；环磷酰胺0.3 g静脉滴注2 d。后改甲泼尼龙片24 mg每日1次口服并渐减量，环磷酰胺100 mg每日2次口服并渐减量；奥氮平2.5 mg每日1次口服，拉莫三嗪75 mg每日2次口服并渐减量，症状明显好转，住院24 d出院。出院后第5个月随访，MMSE评分为29分，目前继续予拉莫三嗪控制剂量抗癫痫治疗，病情稳定。

2 讨论

2.1 发病特点 抗NMDA受体脑炎通常为急性或亚急性起病，亦可隐袭起病，病程达峰时间可为数周；好发年龄<50岁，特别好发于儿童或青年女性；在>18岁的女性患者中，约50%发现有单侧或双侧畸胎瘤，在<14岁的女性患者中，不足9%发现有畸胎瘤，在>18岁的男性患者中只有5%发现有肿瘤。根据Titulaer等[4]对577例抗NMDA受体脑炎临床资料的研究表明，患者平均年龄为21岁，211例(37%)年龄<18岁，81%的患者为女性，伴发畸胎瘤者发病率随年龄的增加而升高。本病还可能伴有其他肿瘤，如睾丸生殖细胞瘤、纵隔错构瘤、小细胞肺癌、Hodgkin淋巴瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌等。本例经影像学检查未发现畸胎瘤，但有必要继续随访。

2.2 发病机制 抗NMDA受体具有调控中枢神经系统突触传递、调节突触可塑性、参与学习和记忆等重要功能。研究发现，抗NMDA受体脑炎患者血清和脑脊液中存在针对中枢神经系统NMDA受体NR1亚基的特异性IgG抗体[6]。动物实验表明，抗NMDA受体抗体可与受体结合介导受体发生内化，可逆性减少突触后膜表面受体的密度[7]，减弱受体介导的突触电流[8]，使其介导的突触功能受损；清除抗NMDA受体抗体可使受体的密度及突触电流强度得到恢复。由此推测，由抗NMDA受体抗体介导的NMDA受体功能失调是患者出现各种神经精神症状的病理生理机制。

2.3 临床表现 抗NMDA受体脑炎根据患者不同时期的临床表现大致分为5期：①前驱期：发病前2周可出现一系列非特异性症状，包括发热、咳嗽、腹泻、恶心、呕吐等；②神经精神症状期：主要表现为头痛、抽搐、精神行为异常等；③无反应期：主要表现为言语减少、抵制睁眼甚至昏迷等；④运动障碍期：主要表现为口-面-舌部不自主运动，还可出现舞蹈样运动、手足细小运动、角弓反张等；⑤恢复期：越后出现的症状越先恢复。此外，患者还可出现一系列自主神经功能紊乱症状，如高热、心律失常、血压异常、勃起功能障碍、呼吸循环功能异常及衰竭等[9-10]。本例第一次发病按病毒性脑炎予规范治疗6个月，症状控制，学习、生活正常，未遗留精神障碍及认知功能障碍等后遗症；第二次发病间隔6个月，主要以癫痫大发作、意识障碍首发。

2.4 诊断及鉴别诊断 抗NMDA受体脑炎的诊断目前尚无统一标准。70%～80%的患者有癫痫发作，贯穿于各期，多在疾病早期发生。约30%的儿童和青少年患者首发症状为癫痫发作甚至癫痫持续状态。大部分患者为全面性强直阵挛发作，部分患者出现癫痫持续状态。大部分患者脑电图异常，通常为非特异性慢波改变，有时可见癫痫样异常放电，极度“δ刷”状波是其特异性脑电图改变。目前本病诊断主要还需依靠脑脊液和血清抗NMDA受体抗体检测，但是抗体阴性也不能排除诊断。抗NMDA受体脑炎除主要需与癫痫、病毒性脑炎鉴别外，还需与其他自身免疫性脑炎(抗AMPA受体脑炎、抗GABAB受体脑炎、抗Hu脑炎等)，以及代谢性脑病、Creutzfeldt-Jakob病等鉴别[11]。因感染相关性脑炎初筛诊断标准过于宽松，有高达10%的最初怀疑为感染性脑炎患者被误诊[12]。本病与病毒性脑炎临床表现及脑脊液、MRI、脑电图等改变相似，常难以鉴别。但病毒性脑炎患者常有前驱感染症状，如发热、头痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹泻，部分患者有带状疱疹，约1/3的患者出现癫痫发作，很少伴有精神症状及运动障碍；脑脊液压力正常或轻度升高，有核细胞增多，以淋巴细胞为主，蛋白呈轻中度升高，葡萄糖和氯化物正常。

2.5 误诊原因及防范误诊措施 ①对本病缺乏认识：抗NMDA受体脑炎是近几年才被逐渐认识及研究的一种疾病，临床少见，加之本例是我院首例确诊病例，接诊医师对本病认识不足、诊断经验缺乏，导致误诊。②缺少特异性临床表现：抗NMDA受体脑炎与病毒性脑炎、其他边缘性脑炎在临床表现、影像学表现上不易区分，相当一部分被误诊为病毒性脑炎。本例临床表现及病程不典型，两次发病均以癫痫大发作、意识障碍为首发症状，不伴有肿瘤，发病时间间隔6个月，首次发病按病毒性脑炎规范治疗完全好转，第二次发病按病毒性脑炎治疗效果不佳，并且出现精神症状及运动障碍。③尚未广泛开展特异性检查：因限于分子生物学技术的发展和检测费用昂贵，目前尚未广泛开展脑脊液和血清自身免疫性脑炎相关抗体检测，并且有部分自身免疫性脑炎至今尚未寻找到特异性的抗原抗体。

鉴于对于自身免疫性脑炎的认识时间较短，高质量的大样本、多中心的长期临床研究还很少，且目前尚无明确的诊断标准，故对此类患者应进行更深入的临床观察和治疗后的长期随访。年轻女性当表现为癫痫大发作、意识障碍、精神障碍等症状时，要警惕抗NMDA受体脑炎可能，同时也应排查肿瘤，特别是卵巢畸胎瘤。在经济及检测技术允许的条件下，应尽早完善脑脊液与血清自身免疫性脑炎相关抗体检测，即使当地无相关检测条件，也要尽量外送检测，以减少误诊误治。

[1] Dalmau J, Tuzun E, Wu H Y,etal. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol, 2007,61(1):25-36.

[2] 许春伶,赵伟秦,李继梅,等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例[J].中华神经科杂志,2010,43(11):781-783.

[3] Gable M S, Sheriff H, Dalmau J，etal. The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project[J].Clin Infect Dis, 2012,54(7):899-904.

[4] Titulaer M J, McCracken L, Gabilondo I,etal. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study[J].Lancet Neurol, 2013,12(2):157-165.

[5] 滕丽华，王仲.抗NMDA受体脑炎30例误诊分析[J].临床误诊误治，2015，28(1):10-12.

[6] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E，etal. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol， 2011，10(1):63-74.

[7] Irani S R, Bera K, Waters P，etal. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain， 2010，133(Pt6):1655-1667.

[8] Hughes E G, Peng X, Gleichman A J，etal. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis[J].J Neurosci， 2010，30(17):5866-5875.

[9] Mann A P, Grebenciucova E, Lukas R V. Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis: diagnosis, optimal management, and challenges[J].Ther Clin Risk Manag, 2014,10:517-525.

[10]赵洋洋,韩艳秋.男性抗NMDA受体脑炎1例并文献复习[J].中风与神经疾病杂志,2013,30(9):836-838.

[11]刘璐.抗NMDAR脑炎的研究进展[J].卒中与神经疾病,2015,22(6):372-376.

[12]林虹,郑东,黄凤霞,等.病毒性脑炎与自身免疫性脑炎的比较及鉴别[J].大家健康(下旬版),2014(8):332.

570102 海口，海南医学院第一附属医院神经内科二病区

李其富，E-mail：lee-chief@163.com

R512.3

B

1002-3429(2017)07-0013-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.004

2016-12-29 修回时间：2017-04-28)