谭 巍，任 澎

（1.新疆医科大学，乌鲁木齐830000；2.新疆维吾尔自治区人民医院心内科，乌鲁木齐830000）

JAK/STAT信号通路与小分子热休克蛋白22在心力衰竭中的研究

谭 巍1，任 澎2

（1.新疆医科大学，乌鲁木齐830000；2.新疆维吾尔自治区人民医院心内科，乌鲁木齐830000）

JAK/STAT信号通路通过参与心肌细胞肥大、心肌血管生成、心肌缺血、细胞凋亡及心肌保护等多种生理及病理生理改变，从而影响慢性心力衰竭的发生、发展。热休克蛋白22（HSP22）可间接激活STAT蛋白，对抗心肌缺血，抑制心肌细胞凋亡，改善心肌代谢，发挥心肌保护作用，延缓心力衰竭的进程。对JAK/STAT信号通路及热休克蛋白22的进一步研究将从细胞分子角度阐述心力衰竭发病机制，为心力衰竭的防治提供新的思路。

JAK/STAT；热休克蛋白22；心力衰竭

心力衰竭（heart failure，HF）是各类心血管疾病发展的终末表现，严重危害人类生存质量，其发病机制十分复杂，至今仍未被充分阐述，虽然目前已有多种药物可延缓HF的进展，以及心脏再同步化、心脏辅助装置等非药物手段的应用也有了很大进展，但从根本上治疗HF的手段依旧有限，其患病率及病死率依旧较高［1-2］。近年来，随着心血管介入治疗方法的发展，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心肌梗死患者在急性期的病死率有所下降，患者生存时间延长，而HF的患病率也显著增加，2014年中国心血管病报告显示，我国心血管病患病率正在持续上升，其中HF患者数量高达450万人［3］。虽然西方国家的HF患病率高于我国，但我国的HF治疗质量却远低于西方发达国家，以此变化趋势，HF仍是心血管疾病中亟待解决的病症，并可由此预计HF导致的病死率也会明显升高［4］。且HF远期预后较差，其病死率相当于常见的恶性肿瘤［5］。同时，HF患者人数的增加，也会导致相应的医疗资源消耗增多，加重HF患者家庭经济负担。对HF发病机制的深入研究，将为其治疗提供重要的指导价值。

HF伴随着一系列非常复杂的病理与生理改变，研究表明，除了神经体液的改变外，亦有多种细胞因子以及细胞信号转导通路参与其中。近年来，从分子生物学角度提出，HF的实质是一种由于细胞中某些相关基因表达与调控异常而引发的超负荷心肌病。

已知在HF的发生过程中有多种信号转导通路参与，包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、Ca2+-CaN-NFAT信号通路、酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）途径等［6］。其中，JAK/STAT途径是细胞信号转导通路的重要途径之一，与炎症反应、氧化应激、细胞损伤、细胞增殖、分化等密切相关［7］。国内、外心血管疾病的研究中，发现JAK/STAT通路参与了慢性HF的发生、发展［8］。而细胞信号传导途径的激活，又可增加热休克蛋白基因的表达，其中小分子热休克蛋白（heat shock protein，HSP）22可显著抑制心肌细胞过氧化损伤和细胞凋亡，在一定程度上阻断HF的发展。因此，对细胞信号转导途径和HSP的探究将有助于从细胞分子角度阐明HF发生机制，为进一步研究提供新方向。

1 JAK/STAT信号通路结构及作用机制

1.1 概 述

JAKs是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶，有4种成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）。其中JAK1、JAK2、TYK2可在心肌表达，而JAK3存在于骨髓、造血细胞及肿瘤细胞。该家族成员由7个高度保守的功能域构成，无跨膜结构域。信号传导及转录激活因子，是一种DNA结合蛋白，有6个功能区，是JAKs的直接底物，有7个成员，均可在心肌表达，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6［9］。

1.2 JAK/STAT信号通路的激活

许多细胞因子可以激活JAK/STAT信号通路：干扰素（INF）、白细胞介素（interleukin，IL）、心肌营养素（cardiotrophin，CT）-1、白血病抑制因子（LIF）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin，ANGⅡ）、糖蛋白130（glucose protein，GP130）等，这些配体与特定受体结合，形成二聚体，激活胞质内的JAKs，使受体上的特定酪氨酸残基磷酸化，STATs通过SH2结构域补位到受体复合物的结合位点上，聚集到该位点的STATs在JAKs的作用被激活，活化的STATs与受体分离，形成二聚体，转移至细胞核，与特定的DNA序列结合，调节相应的基因转录。

2 JAK/STAT信号通路与心力衰竭

2.1 JAK/STAT参与心肌肥大

心肌肥大是早期维持正常心功能的、强有力的结构性代偿反应，但长时间的心肌肥大会转变为心功能失代偿并最终出现慢性HF。研究证实：不同的STAT蛋白对心脏的作用也不同，其中，STAT1可以加速心肌细胞凋亡，减少心肌细胞自噬性对心肌的保护作用，造成心肌不可逆性损伤；而STAT3的活化则起到保护心脏的作用［10］。尤其是在GP130依赖性心肌肥大和抗凋亡中发挥重要作用［11］。IL-6在健康心肌是不表达的，当慢性HF时，心肌细胞能表达IL-6细胞因子［12］，二聚化的GP130可与IL-6相应配体结合，从而通过JAK/STAT、细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2等多种转导途径的活化促使心肌肥大，终末期心脏疾病患者IL-6-GP130-JAK/STAT信号通路的级联放大作用随着HF的严重程度而改变。此外，有研究表明，HF时血流动力学负荷可以促使心肌细胞表达白细胞抑制因子（leukocyte inhibitor factor，LIF），LIF也可与GP130受体相结合，通过JAK/STAT3通路导致心肌肥大，并通过MAPK途径对抗心肌细胞凋亡［13］。在LIF的刺激下，STAT3能迅速发生磷酸化，促进心肌细胞增生，抑制心肌细胞凋亡，最终导致心肌肥大。在进一步试验中，又发现STAT3促进心肌细胞增殖的同时，还在心肌保护中扮演了重要角色［14］。另外，也有研究显示，CT-1发挥心肌保护作用也是由于阻断JAK/STAT通路来抑制MAPK、磷脂酰肌醇（P13）激酶增殖和核因子（NF）-κB通路，从而减轻心肌肥大状态［15］。此外，ANGⅡ可刺激心肌细胞表达IL-6、CT-1、LIF等细胞因子，在肥大的大鼠心肌也发现了高表达的IL-6、LIF以及过度激活的肾素-血管紧张素系统，所以，gp130-STAT3途径也参与了ANGⅡ诱导的心肌肥大。然而，有证据显示，长时间的ANGⅡ-JAK/STAT转导通路激活可刺激心肌细胞肥大向HF转变；STAT3及STAT5持续活化可使肾素-血管紧张素系统活性增强从而加重缺血性心肌损伤［16］。

2.2 JAK/STAT参与心肌血管生成

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）参与了胚胎血管发育和病理性血管形成。缺氧或损伤时，STAT3是VEGF的直接转录激活因子，从而诱导内皮细胞管的生成。在心肌细胞中，CT、白血病抑制因子的激活也可通过STATs促进VEGF活化，而抑制该转导通路可消除这种作用。CT-1、LIF激活STAT3后，VEGF的mRNA表达迅速增加。在小鼠模型中，心肌过度表达STATs，或注射白血病抑制因子都可以促进VFGF的表达，并且伴有毛细血管密度增加。用表达活性STAT3的腺病毒转染心肌细胞，也发现VEGF表达增加。并且，用VEGF抗体可抑制内皮小管生成，更加表明STAT3参与了VEGF的调控与表达，并在心肌血管形成中有着重要意义［17］。无论心肌肥大，还是心肌缺血，恢复心肌氧供，通过JAK/ STAT3途径诱导心肌血管生成，是预防其向继发性HF转变的关键环节。

2.3 JAK/STAT参与心肌缺血

在早期心肌缺血时即可迅速诱导JAK2和STAT3发生磷酸化，激活JAK/STAT通路，改善心肌收缩功能，增强细胞抗凋亡能力，减小心肌梗死面积［18］。Miriam等［19］对缺失STAT3基因的小鼠实施缺血预处理，发现未能刺激心肌细胞存活。Mascareno等［20］用心脏缺血再灌注的大鼠实验，发现有STAT5a和STAT6的选择性激活，并与ANG基因启动子结合，上调ANG mRNA水平，通过正反馈机制加强ANGⅡ对心肌的损害。而使用JAK激酶抑制剂AG490后发现心肌梗死面积减小，细胞凋亡减少，并能减缓心功能障碍，说明ANGⅡ对JAK/STAT信号通路的激活，是心肌缺血引起心功能损害的重要机理之一。Liannc等［21］研究证实，在缺失STAT3基因的状态下，即使增加STAT5和STAT6磷酸化水平，仍旧无法起到保护心肌的作用。Negoro等［22］研究证实，在心肌梗死部位和梗死边缘区都出现了STAT3磷酸化，而AG490能抑制STAT3磷酸化，促进心功能恢复。提示对STATs的进一步研究在预防人类缺血性HF的发展中有指导意义。

2.4 JAK/STAT参与细胞凋亡

研究发现，HF与细胞凋亡引发的心肌细胞进行性丢失密切相关。心肌细胞凋亡后可引起心肌收缩力减弱，血流动力学异常，心室重构，并通过多种途径最终导致HF。且HF程度与凋亡水平呈正比。有许多基因参与了凋亡调控，包括Fas/Fasl、caspase家族、p53基因、Blc-2/Bax基因等，其中，Blc-2/Bax的表达水平与凋亡调控密切相关，两者组成的二聚体中各自所占的比例决定着细胞的生存与否。而Blc-2和Bax的表达受到JAK/STAT信号通路的调节。机体在应激源刺激下产生多种细胞因子，触发JAK/STAT途径，诱导合成Blc-2、HSP等多种心肌保护蛋白，介导心肌保护作用［23］。Negoro等［24］研究发现，在心肌梗死过程中，使用AG490时，STAT3磷酸化出现障碍，导致促凋亡蛋白Bax表达上调，细胞凋亡率也持续增加。因此，抑制诱导心肌凋亡的信号通路将利于缓解HF进程。

3 热休克蛋白22与心力衰竭的相关性

3.1 热休克蛋白22概述

HSP是细胞在应激下所形成的一种高效表达且在结构上高度保守的特殊蛋白质。作为一种重要的内源性保护因子，它能在机体受损时快速启动细胞存活机制，提高细胞对抗各种损伤，并促进受损细胞恢复正常的结构和功能，近年来对HSP的研究可为多种临床疾病的治疗提供新方向。根据其相对分子质量的不同可以分为多个家族，其中，小分子HSP22，属于小分子量的HSP（sHSPs）家族，又称为HSPB8或H11激酶，广泛存在于人和哺乳动物的心肌中。HSP22蛋白具有热诱导性，能调控细胞凋亡、心肌肥大、细胞增殖，显著抑制心肌细胞过氧化损伤和细胞凋亡，同时还参与糖代谢及分子伴侣作用。HSP22具有两种结合区域N-末端和C-末端，与HSP27结构非常相似，可与自身、HSP27等分子伴侣经特异性结合位点结合而形成低聚复合物，刺激心肌细胞生存。

3.2 热休克蛋白22可间接激活信号转导子和转录激活子3

HSP基因的表达可激活多种细胞信号传导途径，通过调节HSP22表达的变化，调节心肌细胞的增殖、分化、凋亡，发挥心肌保护作用［25］。而HSP22对抗细胞凋亡，依赖于其线粒体和细胞骨架结构的完整性。Qiu等［26］对HSP22基因敲除大鼠研究发现，HSP22能通过核因子-κB、IL-6间接激活转录因子STAT3，从而逆转HF，而缺失HSP22的大鼠STAT3磷酸化减少，与正常大鼠比较，此种大鼠更易表现出心室扩张、心肌收缩功能障碍、心肌长度增加、心肌间质胶原沉积，并更易发生HF、病死率也更高。说明HSP22基因缺失不仅下调了转录因子STAT3的活性，同时也损害了STAT3线粒体的功能，阻碍应答通路，加速病情的进展。由此推断HSP22的基因表达，可通过STAT3影响HF进程。

3.3 热休克蛋白22参与心肌保护作用

HSP22在各种心脏疾病中均有表达，它能够清除及修复受损蛋白，并促进细胞恢复正常功能。Mymrikov等［27］提出，HSP22对HF的发生、发展起重要的作用。短暂的心肌缺血即可引起HSP22表达增加，同样，在人类冬眠心肌（长期心肌缺血导致的慢性心功能障碍）中也发现有HSP22基因表达上调。HSP22被认为是一种心肌对压力适应，细胞生长、生存和代谢的综合感受器［28］。Depre等［29］通过心脏特定超表达HSP22的转基因小鼠发现，HSP22可抑制细胞凋亡和坏死，其作用类似于缺血预处理，主要表现在通过激活信号通路，改善细胞新陈代谢及葡糖糖利用，从而改善心肌细胞功能。Marunouchi等［30-31］通过建立心肌梗死后大鼠的HF模型，发现在HF代偿期HSP22的表达及其磷酸化状态增加，可保护线粒体功能，而在失代偿期，HSP22磷酸化减少，引起线粒体功能减退，加速HF的发展，表明HSP22的变化可以通过影响线粒体功能而影响HF的发展。Chen等［32］研究短期、预防性过度表达HSP22的转基因大鼠，发现HSP22具有一氧化氮依赖性心肌保护作用。HSP22可通过与蛋白激酶B（protein kinase B）、含酪肽蛋白的相互作用，上调核因子-κB及STAT3表达，从而增加诱导型一氧化氮合成酶的表达，减少细胞凋亡，促进心功能恢复［33］。心脏合成糖原的过程也与HSP22蛋白表达的增加密切相关。Wang等［34］用过度表达HSP22的转基因大鼠，验证了葡萄糖磷酸变位酶与HSP22之间的相互作用，并发现HSP22蛋白基因表达水平增加时糖原含量也相应增加，由此推测HSP22可促进糖原合成，这是心肌在超负荷及缺血状态下的一种保护机制。以上研究表明，HSP22可通过减少细胞凋亡，减轻心肌细胞损害，缓解心肌缺血损伤，增加糖原的合成等多个途径对心肌损伤产生保护作用。

4 展 望

近几年，随着对HF分子机制研究的进展，人们越来越意识到JAK/STAT信号通路在HF的进展及调节过程中发挥的重要作用。对该细胞信号通路的调控，可激活一系列保护机制，对抗心肌细胞凋亡，不同的STATs蛋白对心肌细胞的增殖、分化和凋亡也有着不同的影响。对该信号通路的调控可直接作用于JAK激酶，进而调节STATs磷酸化；或调控细胞信号转导通路抑制因子的表达而阻断相应的信号通路；或抑制HSP基因表达进而促进HF的发展。对JAK/STAT信号通路及HSP22的进一步探索可能为研究心脏功能异常提供了一个新的视角，进而为HF的预防和治疗提供更多理论依据。

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R541.6+1

：A

：1007-9688（2017）01-0109-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.30

2016-05-20）

新疆维吾尔自治区自然科学基金（项目编号：2015211C195）。

谭巍（1991-），男，在读硕士研究生，研究方向为心力衰竭

任澎，Email：499871180@qq.com