谢 瑜 王中奇

(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科，上海 200032)

综述

恶性胸腔积液的中西医诊疗进展※

谢 瑜 王中奇

(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科，上海 200032)

恶性胸腔积液(MPE)是肿瘤晚期常见的并发症，本研究通过综合性回顾相关文献并总结显示，MPE是由多种因素造成的，目前多认为淋巴回流、低蛋白血症、炎症或损伤等为重要因素。在诊断方面，癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA 21-1)、糖类抗原15-3(CA15-3)、CA19-9和CA125等生化指标检测为主要的手段。在治疗上，主要目的是缓解症状，并尽可能清除胸腔积液，控制复发，延长生存时间，改善生活质量。常见的方法有导管引流及胸腔镜、胸腔内药物注射、热疗等。目前临床常用的胸腔内注射药物有化学性硬化剂滑石粉、化疗药物(如顺铂等)、生物免疫调节剂(如肿瘤坏死因子、香菇多糖、白细胞介素-2)、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(重组人血管内皮抑制素注射液)、中药静脉制剂(如鸦胆子油、榄香烯、康莱特)等。中药内服联合其他方法治疗MPE亦被广泛采用，能起到减毒增效的作用，成为趋势。

胸腔积液,恶性；治疗；诊断;肿瘤治疗方案

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)是肿瘤晚期常见的并发症，临床常见肿瘤如肺癌、乳腺癌等均可引起。MPE的发生往往意味着疾病进展。有研究指出，MPE患者平均生存期约为4个月[1]。如能尽早准确的诊断并予以适当的治疗，则可改善患者生存质量，延长生存期。目前，针对MPE的诊断及治疗方法较多。本研究通过综合性回顾近年来MPE的中西医诊疗研究的相关文献，综述如下。

1 发病机制

MPE的发生由多种因素构成，一般认为主要是由以下3种因素直接或间接导致。①淋巴回流障碍：恶性肿瘤压迫阻断淋巴回流，使得胸腔积液无法回流吸收。②低蛋白血症引起的漏出性胸腔积液。③肿瘤引起局部炎症或刺激，损伤胸膜，使毛细血管通透性增高，引起胸腔积液。有研究支持血管生成和炎性渗出是渗出性积液的致病基础[2]。近年来也有研究显示，血管内皮生长因子(VEGF)在MPE的发生中起着重要的作用，VEGF的过度表达亦可促进胸腔积液的形成[3]。

2 诊断及评价指标

临床上，B超等检查可明确诊断胸腔积液的存在，而对于胸腔积液性质的判断，则需要结合生化、微生物学和细胞病理学检查，现在常用的指标有以下几种。

2.1 肿瘤标记物 Shitrit等[4]通过对以往文献进行回顾研究发现，MPE中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA 21-1)、糖类抗原15-3(CA15-3)、CA19-9和CA125水平比在良性组中更高，其中具有最高准确度的标志物是CEA(85.3%)，CA15-3、CYFRA 21-1和CA19-9具有相似的准确度(分别为75.2%、72.4%、71.5%)，CA125准确度最低(40.5%)；肿瘤标记物组合诊断MPE比单独的CEA诊断没有更高的准确度。袁美荣等[5]研究显示，CEA对MPE的特异度达100%，对结核性胸膜炎和MPE的鉴别诊断有重要意义,可作为二者鉴别诊断的指标。Tozzoli等[6]研究指出，胸腔积液中CEA的敏感性和准确性显著高于胸膜细胞学检查，在不确定病因的胸腔积液患者中，测定胸腔积液CEA安全有效，可以帮助临床医生对患者行进一步评估。

2.2 酶学检查 乳酸脱氢酶(LDH)水平可以用来预测患有MPE的肺腺癌患者的生存情况。Verma等[7]进行回顾性队列研究发现，MPE患者胸腔积液LDH≤1 500 U/L与gt;1 500 U/L的生存率有着明显区别，高LDH(gt;1500 U/L)可预测生存期较短(不足1年)。在初始诊断时，低水平的LDH可被认为是预后较好的指征之一。腺苷脱氨酶(ADA)是一种嘌呤核苷代谢的重要酶类。张蕾等[8]发现，MPE组患者可溶性簇分化抗原26(sCD26)和CEA水平明显高于良性胸腔积液组(Plt;0.05)，ADA水平明显低于于良性胸腔积液组(Plt;0.05)。提示胸腔积液sCD26、CEA及ADA的检测在积液类型的区分鉴别中有一定的临床参考价值。袁美荣等[5]研究认为，ADA测定结果可作为结核性胸膜炎的一个诊断依据，但需结合LDH及CA125等指标鉴别良恶性胸腔积液。

2.3 血清白蛋白及C反应蛋白(CRP) 有学者发现，高水平的血清CRP、低血清白蛋白和低胸膜蛋白，具有远处转移的MPE患者预后较差，认为这些是MPE患者重要的预后因素[9]。Park等[10]发现，高胸膜CRP(p-CRP)表达与较短的总生存期显著相关。p-CRP的定量检测可能是对MPE肺癌患者有用的补充诊断和预后因子。

2.4 溶血磷脂酸(LPA) LPA是体液中重要的细胞外信号传递物和细胞内第二信使。越来越多的证据表明，LPA可以刺激癌细胞增殖和促进肿瘤侵袭和转移。有研究结果表明，LPA可以用作诊断由肺癌引起的MPE的新生物标志物[11]。

2.5 存活素(survivin) 存活素是一种新近发现的细胞内蛋白，能抑制凋亡，增强增殖和促进血管生成。有研究表明，MPE患者存活素水平显著升高，特别是原发性肺癌MPE患者的存活素水平显著高于良性起源者[12]。

2.6 其他检测指标 MPE与增强的纤维蛋白溶解有关，也有研究发现MPE中D-二聚体水平较高，D-二聚体可能用作MPE诊断的简单的、非侵入性的替代标志物[13]。Fiorelli等[14]研究发现，VEGF在MPE中的浓度明显高于良性胸腔积液(Plt;0.05)，亦可作为标记物。胸水中癌细胞DNA甲基化的测定具有一定的临床意义[15]，葡萄糖转运蛋白(glucosetransporter-1，GLUT-1)测定、胰岛素样生长因子ⅡmRNA结合蛋白3(IMP3)检测对MPE的鉴定也有所帮助[16-17]。

3 临床治疗

3.1 导管引流及胸腔镜 胸腔穿刺排液治疗MPE,每次抽吸液体量受限,且需反复穿刺,发生气胸、感染的几率增多。目前，反复胸腔穿刺抽液往往只用于对化疗敏感的患者，或预计生存期短的患者，以缓解呼吸困难等症状[1，18]。近年来，导管引流是临床治疗MPE应用频率较高、范围较广的引流术。刘景荣等[19]对胸腔导管闭式引流术及传统胸腔穿刺术治疗MPE的疗效对比显示，胸腔导管闭式引流术有效率(77.27%)明显高于传统胸腔穿刺术(36.37%，Plt;0.01)。还有研究提示，留置导管允许MPE患者能定期排液，进而明显改善生活质量[20-21]。罗炳清等[22]发现，MPE经胸腔镜行滑石粉胸膜固定术治疗有效率92.0%，而导管闭式引流术有效率为60.9%，二者比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，提示经胸腔镜治疗MPE有较好的疗效、安全、微创的特点。此外，亦有研究比较视频辅助胸腔镜(VATS)滑石粉注入与隧道胸膜导管(TPC)治疗MPE的临床效果。结果显示，与VATS注入滑石粉相比，TPC治疗能显著减少住院天数[23]。目前，对于MPE的治疗，胸腔导管闭式引流是临床首选的方法，其易于操作，见效明显，不良反应少，尤其适用于无法耐受手术，恶性胸水反复发作者。但若长期置管，易堵塞引流管，或引流管自行脱落。胸腔镜下能直接进行积液引流，并进行胸膜活检，在诊断上具有一定优势。但胸腔镜治疗对患者的基础情况要求较高，临床应用较为局限。其他手术，如胸腔—腹腔分流术、胸膜切除术要么依赖于术者的操作熟练程度，要么病死率较高，均不作为首要考虑的方式[24-25]。

3.2 胸腔内药物注射 临床上全身应用抗癌药物治疗MPE，胸腔内的药物浓度往往不足以控制胸腔积液，疗效不能让人满意。胸腔内药物注射可提高局部的药物浓度，并能起到胸膜固定，产生炎症反应，激活体内凝血系统，促进纤维蛋白沉积，从而使脏壁层胸膜粘连，达到控制胸水生长的目的[24，26]。目前，临床常用的胸腔内注射药物有化学性硬化剂、化疗药物、生物免疫调节剂、VEGF抑制剂(重组人血管内皮抑制素注射液)、中药静脉制剂等。

3.2.1 化学性硬化剂 目前，滑石粉是临床常用而有效的胸膜硬化剂[24,27]。而有观点认为，滑石粉胸膜固定术后的急性呼吸窘迫可能是致命的，经过多次滑石粉胸膜固定术后，必须对患者进行密切观察[28]。

3.2.2 化疗药物 常用的胸腔内注射化疗药物有博来霉素、铂类、依托泊苷等。近年来也有研究证实，多西紫杉醇用于MPE胸腔注射安全、有效[29]。朱绍光等[30]发现，吉西他滨全身化疗联合胸腔灌注顺铂治疗老年非小细胞肺癌合并MPE患者，近期总有效率为88.5%，完全缓解率为57.1%。郑法德[31]用胸腔穿刺置管引流联合顺铂腔内注射治疗MPE 23例，对照组23例单纯以胸腔置管引流治疗。结果：观察组有效率(78.26%)高于对照组(56.52%，Plt;0.05)。然而，化疗药物的抗肿瘤作用也有一定的局限，其并不能长期控制胸水，且常伴有恶心、呕吐、骨髓抑制等副作用，晚期患者多不耐受，多重耐药现象也是临床常见的问题。

3.2.3 生物免疫调节剂 近年来，生物免疫制剂发展较为迅速，它既能参与免疫调节，又可以起到抗肿瘤的作用。其中甘露聚糖肽因免疫治疗方面的价值在胸腔内灌注治疗中的研究逐渐增多。赵秋良等[32]采用甘露聚糖肽联合顺铂胸腔内局部注射治疗MPE 32例，有效率为87.5%,较单用顺铂治疗30例(56.7%)或甘露聚糖肽治疗31例(58.1%)疗效明显提高(Plt;0.05)，且不良反应未见明显增加。刘世伟等[33]对不同剂量甘露聚糖肽胸腔灌注治疗MPE的疗效观察发现，较高剂量(60 mg)的甘露聚糖肽疗效比中剂量(40 mg)、低剂量(20 mg)疗效较好，总有效率分别为80.6%、73.3%、60.7%，比较差异有统计学意义(Plt;0.05)。王群慧等[34]将肿瘤坏死因子于胸腔注入治疗MPE 38例，总有效率达81.5%，与白细胞介素-2(IL-2)(79.3%)、甘露聚糖肽(84.0%)治疗相比差异无统计学意义(Pgt;0.05)，且副作用可耐受。香菇多糖是从优质香菇子实体中提取的有效活性成分，是香菇的主要有效成分，具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫功能和刺激干扰素形成等作用。田鑫等[35]通过Meta分析显示，香菇多糖联合化疗药胸腔内注射治疗MPE较单纯使用化疗药更有效，并能提高患者生存质量，减少毒副作用。IL-2为调控免疫应答的重要因子，参与抗体反应、造血和肿瘤监视，可通过增强T细胞活性，诱导产生细胞毒T细胞，发挥抗肿瘤作用，治疗MPE疗效显著。IL-2能诱发化学性胸膜炎反应，促进胸膜粘连、闭锁，降低膜的通透性，减少积液渗出，同时能直接杀伤肿瘤细胞，加强胸水回流，达到消除胸水的目的。李园等[36]采用IL-2胸腔内注射治疗MPE 42例，总有效率85.7%；用药后Kanofsky评分上升者占90.5%。其他如红色诺卡菌细胞壁骨架、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等胸腔内注射治疗MPE亦有不少应用。

3.2.4 VEGF抑制剂 VEGF可导致血管内皮细胞分裂增生，增加血管通透性，使血浆蛋白外渗，为胸腔积液提供了合适的微环境。而重组人血管内皮抑制素(恩度)能抑制血管内皮细胞的迁移。纪雪华等[37]以恩度胸腔注入治疗晚期非小细胞肺癌合并MPE 24例，控制MPE的有效率为58.33%，且毒副作用低，患者易耐受，尤其适合一般情况差及多种化疗药物耐药的患者。李延文等[38]发现，恩度胸腔灌注治疗MPE后，患者胸腔积液VEGF及IL-8较治疗前显著下降(Plt;0.05)，疾病控制率87.5%。郑勤红等[39]发现顺铂序贯恩度胸腔内灌注对胸腔积液gt;1 000 mL的MPE患者效果较单纯顺铂治疗更好，且不增加化疗的不良反应。此外，贝伐珠单抗也有不少应用。有研究发现，贝伐珠单抗治疗对MPE患者生活质量的恢复率优于顺铂(Plt;0.05)，而Ⅲ、Ⅳ级毒副作用和不良反应没有显著差异(Pgt;0.05)[40-41]。

3.2.5 中药静脉制剂 近年来，临床常用的治疗MPE的中药静脉制剂有康莱特注射液、榄香烯注射液及鸦胆子油乳注射液等。奉拉拉等[42]将72例晚期MPE患者随机分为治疗组36例和对照组36例。2组患者均予顺铂+氟尿嘧啶+利多卡因+地塞米松磷酸钠注射液胸腔灌注治疗，治疗组另加康艾注射液。结果显示，治疗组胸腔积液总有效率、Kanofsky评分总有效率分别为83.3%、94.4%,对照组分别为52.3%、61.9%,治疗组优于对照组(Plt;0.05)；治疗组毒副作用(白细胞减少、血小板减少)较对照组小(Plt;0.05)。刘思杰等[43]用复方苦参注射液联合IL-2、顺铂胸腔内注射治疗MPE 75例，发现其较未应用复方苦参注射液治疗的对照组(78例)可明显提高近期疗效,改善患者生存质量,降低毒副作用(Plt;0.05)。张虹等[44]以康莱特加半量化疗药顺铂胸腔内灌注治疗MPE 12例，并与胸腔内单独注入较大剂量顺铂治疗8例对照。结果显示，康莱特联合顺铂较单独顺铂胸腔灌注能明显提高MPE的完全缓解率，且无明显副作用，患者生活质量改善率高、恶化率低，治疗后胸水CEA水平较治疗前显著降低，LDH显著增高,比较差异均有统计学意义(Plt;0.05)。江联萍等[45]研究显示，榄香烯治疗MPE的疗效与博莱霉素相似，且毒副作用小，值得临床应用。袁玉祥等[46]发现，鸦胆子油乳与5-氟脲嘧啶联用治疗MPE能提高有效率,降低5-氟脲嘧啶的骨髓抑制等副作用。田鑫等[47]对中药静脉制剂胸腔灌注治疗MPE的Meta分析结果显示，中药静脉制剂胸腔内灌注治疗MPE的近期有效率、生活质量改善率更高，加用中药静脉制剂方案比单纯化疗方案在消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害及脱发发生率方面更低。

3.3 热疗 热疗可作为胸腔灌注治疗MPE的辅助疗法。有研究证实，热疗不但可以增强化疗药的渗透性、敏感性，还可以结合生物免疫制剂等疗法，达到协同治疗的作用[48]。宿向东等[49]将96例MPE患者随机分为2组，治疗组48例用热疗加胸腔化疗治疗，对照组48例单纯以胸腔化疗治疗。结果：治疗组有效率为87.8%，对照组为62.5%，2组比较差异有统计学意义(Plt;0.05)；治疗组和对照组生活质量好转率分别为70.8%、43.8%，比较差异有统计学意义(Plt;0.05)，提示热疗联合胸腔化疗治疗MPE疗效确切。孙秀梅等[50]应用吉西他滨+顺铂联合高频热疗机行热化疗治疗MPE 30例，并与单纯化疗治疗30例对照观察。结果显示，热化疗组控制胸水的总有效率、生活质量好转率分别为90.0%、72.0%，而单纯化疗组分别为66.7%、40.0%，比较差异均有统计学意义(Plt;0.05)。国外有观点认为，热疗可作为并列于手术、放疗和药物的MPE疗法[51-52]。Ried等[53]发现，MPE患者接受多模式治疗，包括化疗、放疗和手术切除(胸膜切除术等)，随后进行高温胸腔内灌注化疗，能有效促进胸腔积液的吸收。

3.4 中医中药 临床上，内服中药对MPE也有一定的疗效。中医学认为，MPE属“悬饮”“胸水”范畴。水饮、痰浊皆属阴邪，论其病机总属阳虚阴盛，输化失调，因虚致实，水液停积为患，间有因时邪与里水相搏，或饮邪久郁化热，表现饮热相杂之候，但终属少数。利水渗湿、温阳解表化气，是MPE的治疗大法。常用方剂有葶苈大枣泻肺汤、五苓散等。陈衍智等[54]以葶苈大枣泻肺汤加减治疗MPE患者42例，有效率为73.8%。杨兵等[55]发现，口服葶苈大枣泻肺加味汤联合羟喜树碱灌注可有效提升MPE治疗的有效率，降低60 d及90 d时的复发率。谭登永[56]将83例MPE患者随机分为2组，治疗组43例和对照组40例，2组予以营养支持及对症治疗，胸腔积液多者予以胸腔引流，治疗组加用五苓散合葶苈大枣泻肺汤加减治疗。结果显示，治疗组总有效率(75%)显著高于对照组(58%，Plt;0.05),且胸腔积液复发时间明显延长。贾英杰认为，肺癌患者正气内虚，毒瘀并存，湿留于肺，遂发为胸水，治当解毒祛瘀，宽胸化痰，健脾利水，以小陷胸汤合苇茎汤加减化裁，能收良效[57]。李占林等[58]以温阳化瘀、健脾利水为法，采用椒目瓜蒌汤联合顺铂、甘露聚糖肽胸腔灌注治疗MPE 30例，并与单纯胸腔灌注治疗30例对照观察。结果显示，治疗组胸腔积液改善情况及生活质量改善情况均优于对照组(Plt;0.05)。在MPE的治疗中，对于少量的胸腔积液，或者大量胸腔积液经治疗后还有残留少量积液者，或者包裹性胸腔积液不易抽取者，加用中药治疗不仅没有任何副作用，而且还能提高治疗效果，改善患者临床症状及生活质量。

4 思考与讨论

目前，随着医学的不断发展，对于MPE有着越来越多新的认识。在诊断上，虽然指标不断推陈出新，但仍以胸腔积液肿瘤标志物、细胞学检查应用最为广泛，而各项指标对于MPE预后转归的预测价值仍然有待探索。在MPE的治疗方式上，临床医师及患者有着越来越多的选择，但不论哪种选择，目前均以侵入性操作为主，且有着各自的适应证及优缺点。但目前单一的治疗方案已经无法满足临床需要，中西医结合治疗MPE已成为趋势。而临床医师在与患者共商治疗方案时，需要综合考量诸多因素，不仅需要考虑治疗方案的临床疗效，也要考虑患者的身体状态、精神状况、经济状况。总的来说，延长患者生存期，提高患者生活质量，是目前MPE治疗的主要目标。目前关于MPE治疗的研究报道也非常多，但研究的设计和方法水平高低不一，报道的内容也不尽相同，而且发表文献中可能会存在发表性偏倚；文献研究中的纳入试验多为小样本试验,这些试验对随机化和分配隐藏的描述十分有限。因此，研究结论尚有一定局限性，尚待于设计严谨的多中心、大样本、随机、对照的临床试验，得出更为信服的结论。

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2017-06-01)

(本文编辑：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.034

※ 项目来源：上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(2014年—2016年)建设项目(编号：ZY3-CCCX-2-1002)

谢瑜(1992—)，男，硕士研究生在读。研究方向：中医药治疗恶性肿瘤。

R561.3；R730.5

A

1002-2619(2017)10-1577-07