孙志明

【摘要】 目的：通过阿托伐他汀在不稳定型心绞痛患者中的应用，观察其对血脂、血管内皮生长因子（VEGF）和一氧化氮（NO）的影响。方法：选择不稳定型心绞痛患者36例，所有患者在常规治疗基础上，均口服阿托伐他汀40 mg/d，连用8周后，检测血清血脂、VEGF和NO水平，比较治疗前后的变化。结果：阿托伐他汀治疗8周后患者TC、LDL-C、TG水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）；HDC-C、VEGF和NO水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。结论：阿托伐他汀在不稳定型心绞痛治疗中，不仅具有降脂作用，更重要的是能稳定粥样斑块及对血管内皮功能的改善和保护作用。

【关键词】 阿托伐他汀； 血管内皮功能； 血管内皮生长因子； 一氧化氮

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.35.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）35-0001-03

【Abstract】 Objective：To observe the effect on blood lipids，vascular endothelial growth factor（VEGF） and nitric oxide（NO） by the application of Atorvastatin in patients with unstable angina.Method：36 patients with unstable angina were selected.In conventional treatment，all patients were oral Atorvastatin 40 mg/d. the serum lipids，VEGF and NO levels were detected in patients after they last 8 weeks.Result：After Atorvastatin treatment for 8 weeks，the values in patients with TC，LDL-C，TG had been significantly reduced compared with that before treatment，and the values in patients with HDC-C，VEGF and NO had been significantly increased compared with that before treatment.The differences were statistically significant（P<0.01）.Conclusion：In the treatment of unstable angina pectoris，Atorvastatin in the treatment of unstable angina，not only has a lipid-lowering effect，more importantly，it has a stable plaque，improvement and the protective effect on vascular endothelial function.

【Key words】 Atorvastatin； Vascular endothelial function； Vascular endothelial growth factor； Nitric oxide

First-authors address：Ningwu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Ningwu 036700，China

冠脉粥样硬化时在多种致病因素作用下，动脉壁尤其是内中膜发生脂质、复合碳水化合物和血液成分的灶状沉积，平滑肌细胞增生和胶质纤维增多，同时伴有坏死及钙化等一系列病理改变[1]。阿托伐他汀是近年來合成的组织选择性β羟β甲基戊二酸单碳辅酶还原酶抑制剂，其防治冠脉粥样硬化的作用机制除能调节血脂外，还与血管内皮功能的改善密切相关。本研究通过对不稳定型心绞痛患者使用阿托伐他汀治疗前后的血清血脂、血管内皮生长因子（VEGF）和一氧化氮（NO）水平的检测，阐述他汀类药物在防治冠脉粥样硬化、稳定粥样斑块及对血管内皮功能的重要作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择不稳定型心绞痛患者36例，其中男23例、女13例，年龄39～71岁，平均（60±12）岁。不稳定型心绞痛诊断标准：近48 h内有静息或自发性心绞痛发作至少1次，但无心肌坏死的心肌酶学改变，同时伴有心电图S-T段压低或T波低平，双向、倒置等改变；血脂异常：血清总胆固醇（TC）>5.2 mmol/L。患者排除标准：合并心瓣膜病、各型心肌病、心力衰竭；合并有糖尿病、血液病、自身免疫性疾病；合并急性或慢性感染性疾病；合并严重肝、肾疾病者。

1.2 给药方法

所有患者在常规治疗基础上，均口服阿托伐他汀40 mg/d（北京红惠生物制药股份有限公司生产），连用8周。

1.3 观察指标及检测方法

观察指标：所有患者均在治疗前及治疗8周后分别测定TC、TG、LDL-C、HDL-C、VEGF、NO各项指标。

检测方法：治疗前及治疗8周后分别采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，1000 r/min离心取上清液进行检测。用全自动生化仪及配套试剂（OlympusAU5400）检测血清TC、TG、LDL-C、HDL-C；VEGF采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定；NO采用硝酸还原酶法测定。试剂盒购自南京建成生物工程所。

1.4 统计学处理

所得数据采用SPSS 16.0软件系统进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血脂水平比较

治疗8周后血清TC、LDL-C、TG水平均明显降低，HDL-C水平升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2 治疗前后血清VEGF和NO水平比较

治疗8周后血清VEGF和NO水平均明显升高，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.01），见表2

3 讨论

冠状动脉性心脏病发病原因是由于脂质代谢异常，血液中脂质沉积于动脉内膜上，使得动脉内膜上的脂质堆积形成粥样脂质斑块，称为动脉粥样硬化病变[2]。已有研究证明动脉粥样硬化斑块破裂是不稳定型心绞痛（UAP）的主要病理生理机制。斑块破裂，血小板膜糖蛋白Ia受体与暴露的胶原结合，血小板被激活，致使血小板发生聚集后与纤维蛋白结合，形成富含血小板的血栓，部分阻塞冠状动脉，从而引起心肌缺血发作[3]。斑块的成分及纤维蛋白等激活凝血机制生成纤维蛋白，而后者可以进一步稳定血栓。有些UAP好转患者冠状动脉造影血管狭窄虽然小于50%，但却有斑块破裂，斑块破裂与病变的类型有关，而不是与狭窄程度相关，破裂的部位多于斑块与正常冠状动脉组织交界处。血管内皮细胞功能损伤使血管内皮舒张因子（EDRF）及前列环素（PGI2）生成减少，血栓素A2（TXA2）、血管内皮收缩因子及血管紧张素Ⅱ增多，致使血管痉挛，动脉粥样硬化病变进展均可加重病情[4]。他汀类药物治疗冠脉血管病变能使心血管病事件减少，这可能是通过降低血清胆固醇特别是（LDL-C）水平后，减少斑块内脂质含量等机制达到斑块稳定及动脉粥样硬化病变进展减慢。近年的一些研究则提示，急性冠脉血管病变早期使用他汀类药物能在较短事件内（例如30 d左右）就能减少临床事件的发生。这是因为不稳定性冠脉血管病变的病理生理机制及致急性事件的损害进展速度都明显不同于稳定性冠脉血管病变，他汀类药物的调脂作用无疑是非常重要的[5]。调整血清胆固醇水平在较短时间内使冠脉病变患者受益，通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或者升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），就能够减轻由血清脂蛋白胆固醇异常而导致的动脉粥样硬化，早期治疗在较短时间内就有效的原因是因为他汀类药物具有多方面的血管壁直接保护作用，包括改善内皮功能、降低血小板血栓形成倾向，以及减轻冠脉血管病变部位的炎症反应，这在冠脉病变的发生发展中起着十分重要的作用。内皮功能异常时一氧化氮生成减少会增加血栓形成的危险；反之，内皮功能改善后一氧化氮能直接抑制冠状动脉的炎症反应[6]。降低胆固醇能有效地改善冠脉血管内皮功能，血小板与斑状破裂部位血管壁相互作用决定了冠脉病变是否发生及其严重程度，高胆固醇血症增加了血栓形成的危险，血脂异常在动脉粥样硬化及粥样斑块形成的发生发展中起着重要作用，而阿托伐他汀治疗能有效地降低这种危险[7]。现已明确他汀类药物的调脂作用及产生临床效应的作用机制主要是他汀类药物有多向性效应，包括对细胞功能（血管平滑肌细胞的迁移、增生、分化）、氧化过程、炎症、凝血和血管运动活性等。这些效应或者直接经LDL-C下降或在分子水平的直接效应，并被认为是他汀类药物治疗心血管病早得益的原因[8]。LDL-C的增高与不稳定型心绞痛发病呈正相关。阿托伐他汀能竞争性地抑制肝细胞胆固醇（TC）的生物合成和储存，而致肝细胞内的TC减少，即反馈调节干细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体活力，促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）从血浆中清除，从而能明显地降低血中TC、LDL-C水平，有效降低血中TG水平，不同程度升高HDL-C。通过本组应用阿托伐他汀治疗8周后，不稳定型心绞痛患者血清TC、TG、LDL-C均明显下降，HDL-C均有所升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01），说明阿托伐他汀具有良好的血脂调节效用，有延迟动脉粥样硬化及粥样斑块发生发展的作用。

不稳定型心绞痛的发病机制主要与血管内皮损伤等因素造成动脉粥样硬化斑块不稳定及继发血栓形成有关[9]。血管內皮细胞能分泌、释放包括血管内皮生长因子（VEGF）和一氧化氮（NO）等多种血管活性物质，对血管起调节作用。VEGF有利于动脉粥样硬化致心肌缺血的缓解和改善缺血后的血流。内皮祖细胞（EPC）可以促进受损血管内皮修复和血管新生，改善心脏功能，血管内皮受损后，EPC功能低下，血管内皮修复受抑制血管新生受阻。阿托伐他汀可通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通道上调EPC数量，增加其增殖、黏附、迁移功能，促进损伤血管平滑肌细胞表达VEGF，VEGF分泌增加进而促进EPC动员、分化，加速内皮修复。应用阿托伐他汀后能够促进血管内皮细胞分泌VEGF，从而加速血管内皮修复，加快缺血区血管新生，改善冠脉血液循环。

血管内皮细胞在基础状态下，内皮细胞不断合成和释放NO，NO直接作用于血管平滑肌细胞，使阻力血管保持适当能力，维持血管舒张状态，保持血压稳定。NO可保护血管内皮细胞，当内皮细胞功能不全时，NO合成和释放障碍，或NO在内皮和平滑肌弥散障碍，或L-Arg合成不足或分解过度时，这种依赖血管舒张作用减弱，在动脉硬化或倾向硬化的血管内皮细胞的功能和形态异常可能因NO释放减少，血管收缩物质-内皮素释放增加，使血管平滑肌细胞过度分裂、增殖，并向内膜下迁移，血管痉挛收缩，血管壁增厚，管腔变狭，引起和加重动脉硬化和粥块形成[10]。NO还具有抑制纤维蛋白原和血小板结合能力，能抑制血小板粘附于损伤内皮，可抑制炎性因子大量生成与分泌，阻止大量C反应蛋白生成，促进粥样斑块的稳定。NO合成是由内皮型NO合酶（eNOS）催化的，阿托伐他汀可提高eNOS活性，增加NO合成，同时eNOS又促进半胱氨酸、精氨酸的氨胍基转变为NO，使NO释放增加，从而有效地调节血流，改善心肌灌注，保护血管内皮功能稳定并且降低粥样斑块形成。

阿托伐他汀除具有调节血脂的作用外，还可以延缓动脉硬化进度，减轻粥样斑块发生发展，增强粥样斑块稳定，促进血管内皮功能，因此在心血管疾病防治中具有极其重要的临床意义。

参考文献

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（收稿日期：2016-08-15）