王 艳, 马亚琪, 田 娜

(宁夏医科大学总医院 肾脏内科, 宁夏 银川, 750004)

高脂血症对轻中度蛋白尿IgA肾病患者临床及病理特征的影响

王 艳, 马亚琪, 田 娜

(宁夏医科大学总医院 肾脏内科, 宁夏 银川, 750004)

目的 探讨高脂血症对轻中度蛋白尿IgA肾病患者临床及病理特征的影响。方法 选取原发性IgA肾病中表现为轻中度蛋白尿的成人患者529例。根据血脂水平分为高脂血症组和血脂正常组，分析2组患者临床与病理差异。比较不同尿蛋白水平的患者高脂血症与临床和病理特征的关系。结果 与血脂正常组相比，高脂血症组患者的体质量指数(BMI)、收缩压、舒张压、尿酸(UA)、24 h尿蛋白定量均显著升高，肾小管萎缩间质纤维化、肾间质炎性细胞浸润程度较重(P<0.05)。Pearson相关分析表明，高脂血症组总胆固醇(CHOL)与24 h尿蛋白定量、收缩压呈正相关，与血浆白蛋白(ALB)负相关；甘油三酯(TG)与24 h尿蛋白定量、BMI、估算肾小球滤过率(eGFR)呈正相关。高密度脂蛋白胆固醇(HDL)与BMI、ALB、UA、舒张压呈负相关。24 h尿蛋白定量在1～3.5 g的患者中，高脂血症组患者239例(76.6%), 与血脂正常者相比，其BMI、收缩压、舒张压、UA、24 h尿蛋白定量均显著升高，系膜增殖、系膜细胞增生程度加重(P<0.05)。尿蛋白定量不足1 g的患者中，高脂血症患者132例(60.7%), 与血脂正常者相比，前者BMI、UA均升高，吸烟、饮酒多见，间质纤维化程度较重(P<0.05)。结论 高脂血症患者的BMI、血压、UA、24 h尿蛋白定量均显著升高，肾小管萎缩间质纤维化、肾间质炎性细胞浸润程度较重。24 h尿蛋白定量在1～3.5 g患者中，高脂血症的发生率高于尿蛋白不足1 g患者。

轻中度蛋白尿; IgA肾病; 高脂血症; 24 h尿蛋白

Ig A 肾病(Ig AN)是指肾小球系膜区以 Ig A 或 Ig A 沉积为主的系膜增殖性肾小球肾炎。多个研究[1-4]证实，蛋白尿、高血压、基线肾功能受损与IgA肾病进展及预后相关。国外文献[5-6]提示高TG血症、高TC血症是IgA肾病进展的危险因素。单因素回归分析[7-8]显示，肾活检时患者肾功能受损、高血压、高蛋白尿、低蛋白血症、高尿酸血症、高脂血症均是患者进展至ESRD 的危险因素。作者拟对表现为轻中度蛋白尿的IgA肾病患者进行临床与病理分析，探讨高脂血症与患者临床、病理及预后的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年6月—2015年7月本院肾活检确诊为原发性IgA肾病的患者。纳入标准: ① 年龄大于14岁; ② 尿蛋白定量小于3.5 g/24 h; ③ 自愿参加本研究并签署知情同意。排除标准: ① 过敏性紫癜性肾炎、乙肝相关性肾炎和系统性红斑狼疮等继发性IgA肾病; ② 排除合并糖尿病、甲状腺功能减退症、肝胆系统疾病、近3月服用过糖皮质激素、调脂药物、利尿剂、β受体阻断剂等的患者; ③ 排除血脂资料不完善的患者。

1.2 方法

根据血脂水平分为血脂正常组与高脂血症组。比较高脂血症组与血脂正常组临床及病理指标的差异。高脂血症定义为血清总胆固醇(CHOL)≥6.22 mmol/L, 和/或血清甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L, 和/或血高密度脂蛋白胆固醇<1.04 mmol/L[2]。

将研究对象根据24 h尿蛋白定量分为2组。A组为24 h尿蛋白定量在1～3.5 g; B组为24 h尿蛋白定量尿蛋白<1 g。进一步再将A、B组患者根据血脂是否升高分为高脂血症组与血脂正常组，标准同上。

1.3 观察指标

本研究采用回顾性对照研究。① 收集社会人口学数据，包括人群的性别、年龄、体质量指数、民族、吸烟及饮酒史等。② 血清学指标：在肾活检住院期间应用全自动生化分析仪测定血浆白蛋白(ALB)、血肌酐(SCR)、尿素氮(BUN)、血清总胆固醇(CHOL)、血清甘油三酯(TG)、血清高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血清尿酸(UA)等生化指标。终点法测定24 h尿蛋白定量。③ 采用MDRD方程[3]: GFR=186×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)以评估患者的残余肾功能(eGFR)。④ 肾脏病理检查。肾活检组织病理标本经常规处理，分别行免疫荧光、光镜和电镜检查，应用直接免疫荧光法检测免疫球蛋白及补体沉积。石蜡切片采用HE Masson PASM 染色。光镜标本参考Lee分级标准进行病理分级: Ⅰ级：肾小球及小管与间质基本正常; Ⅱ级：局灶增生型，小管与间质基本正常; Ⅲ级：弥漫增生型，可见局灶性肾小管萎缩及间质水肿; Ⅳ级: 45%以下的肾小球可见新月体和硬化，肾小管和间质多灶性萎缩和纤维化; Ⅴ级: 45%以上的肾小球可见新月体和硬化，小管与间质病变较Ⅳ级更重。病理指标(包括Lee氏分级、系膜增殖、间质炎性细胞浸润、肾小管萎缩、间质纤维化等、血管壁增厚)等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件。计量资料呈正态分布的用均数±标准差表示，两组间计量数据应用t检验法。计数资料采用卡方检验。相关分析采用Pearson法。以上检验均以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

共筛选628例IgA肾病患者，排除血脂资料不完善的患者99例，实际纳入529例。其中男277例(52.4%), 女252例(47.6%)。平均年龄35.08±11.82岁，汉族426例(80.6%), 回族92例(17.4%)。高脂血症组157例(70.3%), 正常血脂组372例(29.7%)。高脂血症组中，高胆固醇患者17例(11%), 高甘油三酯患者65例(41.4%), 低高密度脂蛋白患者59例(37.4%), 混合性高脂血症患者16例(10.2%)。

2.2 社会人口学指标与血清学指标比较

与血脂正常组相比，高脂血症组年龄较大、男性居多、水肿发生率高，且BMI、血压、UA、24 h尿蛋白定量均较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 高脂血症组和血脂正常组各项理化指标的比较[n(%)]

与血脂正常组相比, *P<0.05。

2.3 肾脏病理指标的比较

与血脂正常组相比，高脂血症组肾小管萎缩间质纤维化程度较重、肾间质炎性细胞浸润增多，差异有统计学意义(P<0.05)。2组在Lee分级、系膜细胞增生、毛细血管内增生、节段硬化方面无显著差异(P>0.05)。见表2。

表2 血脂正常组、高脂血症组病理指标的比较[n(%)]

与血脂正常组相比, *P<0.05。

2.4 不同类型血脂与尿蛋白定量、eGFR、血清白蛋白等指标相关性

Pearson相关分析表明, CHOL与AST、收缩压、24 h尿蛋白定量呈正相关，与ALB负相关。TG与eGFR、BMI、24 h尿蛋白定量呈正相关。HDL与BMI、UA、ALB、舒张压均呈负相关。见表3。

2.5 分层分析

A组24 h尿蛋白定量在1～3.5 g患者312例(59%), 其中高脂血症患者239例(76.6%)。B组尿蛋白不足1 g的患者217例(41%), 其中高脂血症患者132例(60.7%)。2组高脂血症发生率有显著差异(P<0.01)。

24 h尿蛋白定量在1～3.5 g的IgA患者中，与血脂未升高患者相比，高脂血症组患者的BMI、收缩压、舒张压、UA、24 h尿蛋白定量均较高，系膜增殖、系膜细胞增生较重，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。24 h尿蛋白定量<1 g患者中，与血脂未升高患者相比，高脂血症患者的BMI、UA均升高，男性多见，饮酒多见，间质纤维化程度较重，差异有统计学意义(P<0.05)。2组年龄、水肿、收缩压、舒张压、ALB、24 h尿蛋白定量及其他病理指标间均无显著差异。见表5。

3 讨 论

IgA肾病是中国最常见的原发性肾小球疾病，其中临床表现为肾病综合征的患者普遍存在脂质代谢紊乱，但对于非肾病综合征(即轻中度蛋白尿)大量蛋白尿的IgA肾病患者而言，高脂血症的发生率、影响因素及对肾病进展方面的研究较少。本研究以轻中度蛋白尿IgA肾病患者为研究对象，依据2007年中国成人血脂异常防治指南的标准，将患者分为高脂血症组与血脂正常组，其中高脂血症的发生率仍高达70.3%, 且高脂血症组患者年龄较大，BMI、收缩压、舒张压、UA均较高，男性居多，提示IgA患者血脂与肥胖、代谢、血压等因素有关，与一般人群一致。基础研究[4]认为脂质引起肾损害的病理机制包括脂质通过血管内皮增加，LDL沉积和氧化加速，单核巨噬细胞浸润增加及活动病变区域内“泡沫细胞”的形成，系膜细胞增生和系膜基质增多及肾小管间质病变。本研究也发现，在高脂血症组，肾小管萎缩间质纤维化、肾间质炎性细胞浸润方面较重，且24 h尿蛋白定量较多，提示高脂血症可能与较重的肾脏损害相关。目前研究[12-13]证实IgAN病理分级等级越高，则IgAN进展风险越大，预后越差。有关血脂与肾脏病理分级的报道结果不一，且样本例数较少。沈姗等[5]研究显示，血脂正常组病理分级(Haas分级)多为Ⅰ～Ⅱ级，高脂血症组病理分级多为Ⅲ～Ⅴ级。刘擘等[6]发现血脂异常与肾脏病理Haas分级无相关性。本研究也未发现2组患者肾脏病理Lee氏分级有显著差异，今后可选择多种病理分级进行分析。

表3 高脂血症组患者不同血脂与临床指标的相关性

表4 24 h尿蛋白1～3.5 g患者中高脂血症组与非高脂血症组临床与病理指标的比较

与血脂正常组相比, *P<0.05。

表5 24 h尿蛋白定量<1 g患者中高脂血症组与血脂正常组各项指标的比较[n(%)]

与血脂正常组相比, *P<0.05。

有研究[7]表明IgA患者使用氟伐他汀治疗半年后，尿蛋白量明显降低，合并高胆固醇血症IgA患者24 h尿蛋白量较胆固醇正常者显著增多。芬兰的一项对IgA肾病10年随访研究[8]发现，TG是IgA肾病进展的独立危险因素。本研究也发现CHOL及TG均与24 h尿蛋白定量正相关，推测随着CHOL与TG的升高，肾脏损害可能会进一步加重，且二者均参与其中。本研究还发现TG与eGFR正相关。本研究还发现HDL与BMI、UA、ALB、舒张压均呈负相关，提示低HDL与高体质量、高尿酸、高血白蛋白及舒张压升高有关[14]。

多种临床病理因素影响IgA肾病的预后，蛋白尿是其中最重要的因素之一。加拿大的一项研究通过分析542例IgA肾病患者的资料表明，尿蛋白降低到1.0 g/d已经可以显著降低患者进入终末期肾脏病(ESRD)的风险，但尿蛋白在1 g/d内者尿蛋白的多少对进入ESRD的风险无明显影响，且尿蛋白持续>3 g/d的患者，肾功能下降速度是随访尿蛋白<1 g/d患者的25倍。本研究将研究对象分为24 h尿蛋白在1～3.5 g和24 h尿蛋白不足1 g两个亚组。在24 h尿蛋白在1～3.5 g的亚组中，高脂血症患者比例76.6%, 在BMI、收缩压、舒张压、UA、ALT、24 h尿蛋白定量方面均较高；病理指标的差异存在于系膜增殖、系膜细胞增生方面，提示对于这部分患者，高脂血症主要参与系膜增殖和系膜细胞增生。

在24 h尿蛋白不足1 g的IgA肾病人群中，高脂血症患者比例60.7%, 血脂升高患者与血脂正常患者的差异主要表现在生活方式、体质量、尿酸、肾间质纤维化。提示对于这部分人群，影响血脂的因素主要为不良的生活方式及饮食习惯。肾间质纤维化是肾脏预后的独立危险因素[9-10]，虽然这类人群中血脂对蛋白尿、肾功能方面的影响较小，但肾间质纤维化存在差异，提示在24 h尿蛋白不足1 g的IgA肾病仍需积极控制血脂，以延缓肾病进展。

[1] Coppo R, D Amico G. Factors predicting progression of IgA nephropathies[J]. J Nephrol, 2005, 18(5): 503-512.

[2] Goto M, Wakai K, Kawamura T, et al. A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: a nationwide 10-year prospective cohort study[J]. Nephrol Dial Transplant, 2009, 24(10): 3068-3074.

[3] Reich H N, Troyanov S, Scholey J W, et al. Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol, 2007, 18(12): 3177-3183.

[4] Li X, Liu Y, Lv J, et al. Progression of IgA nephropathy under current therapy regimen in a Chinese population[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9(3): 484-489.

[5] Iwasa Y, Otsubo S, Ishizuka T, et al. Influence of serum high-molecular-weight and total adiponectin on arteriosclerosis in IgA nephropathy patients[J]. Nephron Clin Pract, 2008, 108(3): c226-c232.

[6] Rauta V, Finne P, Fagerudd J, et al. Factors associated with progression of IgA nephropathy are related to renal function-a model for estimating risk of progression in mild disease[J]. Clin Nephrol, 2002, 58(2): 85-94.

[7] Le W, Liang S, Hu Y, et al. Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy: results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27(4): 1479-1485.

[8] 《中国成人血脂异常防治指南》制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(摘选)[J]. 柳州医学, 2008, 21(1): 56-62.

[9] Levey A S, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate[J]. Ann Intern Med,2006,145:247-254.

[10] 王海燕.肾脏病学[M].3版.北京: 人民卫生出版社, 2008:791-792.

[11] Kang S H, Choi S R, Park H S, et al. The Oxford classification as a predictor of prognosis in patients with IgA nephropathy[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27(1): 252-258.

[12] 沈姗, 柴华旗. 高脂血症与IgA肾病临床病理的相关性分析[J]. 中国血液流变学杂志, 2013, 23(2): 268-270.

[13] 刘擘, 曾玉纯, 李劲高, 等. 伴血脂异常的IgA肾病的临床及病理特征[J]. 中华临床医师杂志:电子版, 2015, 9(14): 2669-2672.

[14] Oshima Y, Moriyama T, Itabashi M, et al. Characteristics of IgA nephropathy in advanced-age patients[J]. Int Urol Nephrol, 2015, 47(1): 137-145.

Influence of hyperlipidemia on clinical and pathological characteristics of mild to moderate proteinuria patients with IgA nephropathy

WANG Yan, MA Yaqi, TIAN Na

(DepartmentofNephrology,GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan,Ningxia, 750004)

Objective To investigate the influence of hyperlipidemia on clinical and pathological characteristics of mild to moderate proteinuria patients with IgA nephropathy. Methods A total of 529mild to moderate proteinuria patients with IgA nephropathy were selected and divided into hyperlipidemia group and normal lipid group according to serum lipid level. The clinical manifestations and pathological differences were analyzed and compared between two groups. The clinical and pathological characteristics of patients with different levels of urinary protein were compared as well. Results Compared with the normal serum lipid group, body mass index in patients with hyperlipidemia group (BMI), systolic blood pressure, diastolic blood pressure, uric acid (UA), 24 h urinary protein significantly increased, while tubular atrophy, interstitial fibrosis, renal interstitial inflammatory cell infiltration degree were heavy (P<0.05). Pearson correlation analysis showed that hyperlipidemia group total cholesterol (CHOL) and 24 h urinary protein and systolic pressure was positively correlated with serum albumin (ALB). Triglyceride (TG) and 24 h urinary protein, BMI and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were positively correlated. High density lipoprotein cholesterol (HDL) was negatively correlated with BMI, ALB, UA and diastolic blood pressure. In patients with 24 h urinary protein in 1 to 3.5 g, 239 patients (76.6%) had hyperlipidemia, and comparedwith normal blood lipid, the BMI, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, UA, 24 h urinary protein significantly increased, while mesangial proliferation, mesangial cell hyperplasia were severe (P<0.05). In patients with 24 h urinary protein less than 1 g, 132 patients had hyperlipidemia (60.7%), and compared with the normal blood lipids, the BMI and UA were elevated, smoking and drinking were common, and the degree of interstitial fibrosis was serious (P<0.05). Conclusion The BMI, blood pressure, UA, 24 h urinary protein significantly increase in patients with hyperlipidemia, and renal tubular atrophy, interstitial fibrosis, renal interstitial inflammatory cell infiltration are more severe. In the patients with 24 h urinary protein in 1 to 3.5 g, the incidence rate of hyperlipidemia is higher than that in the patients with 24 h urinary protein less than 1 g.

mild to moderate proteinuria; IgA nephropathy; hyperlipidemia; 24 h urinary protein

2016-11-07

R 696

A

1672-2353(2017)01-052-04

10.7619/jcmp.201701015