徐秋　苏玉凤

【摘要】 目的：對炔雌醇环丙孕酮片、二甲双胍分别联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗多囊卵巢综合征不孕患者的疗效进行对比研究。方法：选取2013年6月-2015年6月于本院妇科门诊诊断为多囊卵巢综合征患者126例，按照随机数字表法分为两组：治疗1组（炔雌醇环丙孕酮片+枸橼酸氯米芬胶囊组）63例，先服用炔雌醇环丙孕酮片进行治疗，1片/d，连服21 d为一疗程，每周检测激素水平，前3个疗程内雄激素水平控制在正常范围内的患者，停用炔雌醇环丙孕酮片，于下一次月经来潮的第5天开始服用枸橼酸氯米芬胶囊，1次/d，50 mg/次，最多服用5个疗程；治疗2组（二甲双胍+枸橼酸氯米芬胶囊组）63例，先使用二甲双胍治疗，3次/d，500 mg/次，持续使用3个月经周期，于下一次月经来潮的第5天开始服用枸橼酸氯米芬胶囊，1次/d，50 mg/次，最多服用5个疗程。分别检测两组治疗前后促卵泡激素（FSH）、促黄体激素（LH）、睾酮（T）、雌二醇（E2），对两组排卵率、妊娠率进行比较。结果：治疗

1组周期排卵率、妊娠率与治疗2组比较，差异均有统计学意义（84.62%与73.02%，79.21%与50.79%，P<0.05）。治疗2组与治疗1组治疗后FSH[（4.7±2.9）U/L与（6.3±1.3）U/L]、LH[（8.4±3.5）U/L与（4.3±2.2）U/L]、E2[（182.4±67.5）U/L与（195.7±16.6）U/L]、T[（1.8±1.2）U/L与（1.5±0.6）U/L]比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：炔雌醇环丙孕酮片联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗多囊卵巢综合征的妊娠率比二甲双胍联合枸橼酸氯米芬胶囊组明显较高，而二甲双胍联合枸橼酸氯米芬胶囊在改善性激素紊乱、糖代谢异常方面较炔雌醇环丙孕酮片联合枸橼酸氯米芬胶囊组效果更好，临床治疗可根据主要治疗目的而选择相应的解决方案。

【关键词】 炔雌醇环丙孕酮片； 二甲双胍； 枸橼酸氯米芬胶囊； 多囊卵巢综合征； 不孕

A Comparative Study of the Efficacy of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets，Metformin Hydrochloride Respectively Combined with Clomiphene Citrate Capsules in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Infertile Patients/XU Qiu，SU Yu-feng.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：058-062

【Abstract】 Objective：To comparative the efficacy of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets，Metformin Hydrochloride respectively combined with Clomiphene Citrate Capsules in the treatment of polycystic ovary syndrome infertile patients.Method： From June 2013 to June 2015 in our hospital gynecology clinic diagnosis 126 patients with polycystic ovary syndrome were selected，according to the digital form they were randomly divided into two groups：treatment group 1（Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets+Clomiphene Citrate Capsules，n=63） before taking Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets for treatment，1 tablet/d，

and even served 21 d as a course of treatment，weekly detect hormone levels，within the first three courses of control androgen levels within the normal range in patients with stop the first five days with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets，in the next menstrual cramps started taking Clomiphene Citrate Capsules，1 time/d，

50 mg/time，taking up to five treatment.Treatment group 2（Metformin Hydrochloride Combined with Clomiphene Citrate Capsules，n=63），the first use of Metformin Hydrochloride，3 times/d，500 mg/time，continued use of three menstrual cycles，in the next 5 days of the menstrual cramps started taking Clomiphene Citrate Capsules，

1 time/d，50 mg/time，taking up to five courses.Before and after treatment follicle-stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone （LH），testosterone（T），estradiol（E2），ovulation and pregnancy rates of two groups were compared and measured.Result：The cycle ovulation rate and pregnancy rate of treatment group 1 compared with treatment group 2，there were statistical significance（84.62% and 73.02%，79.21% and 50.79%，P<0.05）.After treatment，FSH [（4.7±2.9）U/L and （6.3±1.3）U/L]，LH level[（8.4±3.5）U/L and （4.3±2.2）U/L]，E2 [（182.4±67.5）U/L and （195.7±16.6）U/L]，T [（1.8±1.2）U/L and （1.5±0.6）U/L]，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Clomiphene Citrate Capsules in the treatment of polycystic ovary syndrome pregnancy rate is significantly higher than that of Metformin Hydrochloride combined with Clomiphene Citrate Capsules，Metformin Hydrochloride combined with Clomiphene Citrate Capsules in improving hormone disorders，glucose metabolism abnormalities compared with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Clomiphene Citrate Capsules performance better clinical treatment and can choose the appropriate solution according to the main therapeutic purposes.

【Key words】 Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets； Metformin Hydrochloride； Clomiphene Citrate Capsules； Polycystic ovary syndrome； Infertility

First-authors address：The First Peoples Hospital of Qinzhou City，Qinzhou 535000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.015

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是由内分泌紊乱而引起的一种疾病，是造成女性不孕的常见原因之一，高发人群集中在20～30岁的女性之间[1]。该病病因主要与机体糖脂代谢异常、内分泌紊乱有关，主要特征为排卵稀少（或无排卵）、雄性激素分泌过高、胰岛素抵抗、多囊卵巢[2]，临床症状主要表现为肥胖、多毛，同时卵巢明显增大、月经周期紊乱、不孕等[3]。若没有及时采取有效的治疗措施，持续无排卵状态会造成患者子宫内膜过度增生，从而导致子宫内膜癌的患病几率增加，因此面对该疾病应当给予高度重视。本文为对多囊卵巢综合征的治疗进行进一步探讨，对炔雌醇环丙孕酮片、二甲双胍分别联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗多囊卵巢综合征不孕患者的疗效进行了比较研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月-2015年6月于本院妇科门诊诊断为多囊卵巢综合征并不孕患者126例，按照随机数字表法分为两组：治疗1组（炔雌醇环丙孕酮片+枸橼酸氯米芬胶囊组）63例、治疗2组（二甲双胍+枸橼酸氯米芬胶囊组）63例。治疗1组中，年龄21～37岁，平均（27.1±3.2）岁，体重49～80 kg，平均（63.8±10.4）kg，不孕年限1～10年，平均（5.3±1.8）年；治疗2组中，年龄20～39岁，平均（28.3±3.5）岁，体重43～84 kg，平均（63.8±12.3）kg，不孕年限2～10年，平均（5.6±1.6）年。两组患者年龄、体重、不孕年限等基本资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书自愿参与本实验，该研究获得我院伦理委员会批准，符合医学伦理学标准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：所有患者均符合临床关于多囊卵巢综合征伴不孕的相关诊断标准：（1）确诊为高雄激素血症，或者具有相关临床表现；（2）超声检查结果显示为多囊性卵巢，一侧或双侧卵泡数>10个，直径<10 mm；（3）稀发排卵（月经周期超过35 d）或无排卵（停经超过6个月）[4]。上述3项标准中符合2项即可确诊。排除标准：（1）精神异常的患者；（2）肝肾功能不全的患者；（3）对本次研究使用的药物过敏者；（4）其他病因导致的不孕，如输卵管堵塞、先天性生殖系统异常的患者；（5）在进行治疗前3个月内使用过激素类药物或糖代谢药物的患者[5]。

1.3 治疗方法 在进行治疗前，均对两组患者在月经来潮的第2天早上8点左右采集空腹静脉血，测定基础性激素水平[促卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、空腹胰岛素（FINS）、雌二醇（E2）、肇酮（T）]，观察并统计两组患者的卵泡成熟所需天数及成熟卵泡数、排卵率、妊娠率。

1.3.1 治疗1组 在月经来潮第5天开始服用炔雌醇环丙孕酮片（国药准字J20140114，拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，药物成分为每片醋酸环丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg）进行治疗，1片/d，连服21 d为一疗程，治疗3个疗程后，于月经来潮第2天抽取空腹血，测定血清FSH、LH、E2、FINS、T值及雄性激素水平，对于雄性激素已恢复至正常水平的患者，停用炔雌醇环丙孕酮片，于月经来潮的第5天开始使用枸橼酸氯米芬胶囊，1次/d，50 mg/次，连服5 d，促进排卵，连用

2个疗程无排卵者（依据患者基础体温监测排卵），用药剂量改为1次/d，100 mg/次，连用5 d，在用药2～3疗程后若患者仍然没有排卵的情况，则将枸橼酸氯米芬胶囊治疗视为无效，枸橼酸氯米芬胶囊治疗周期需要限制在5个疗程内。

1.3.2 治疗2组 在月经来潮第3天服用盐酸二甲双胍（国药准字H20023370，上海施贵宝制药有限公司生产，每片含盐酸二甲双胍0.5 g）进行治疗，3次/d，500 mg/次，持续使用三个月经周期，直到下个月的月经来潮。月经来潮第2天再次采集空腹血，测定血清FSH、LH、E2、FINS、T值，在月经来潮的第5天开始服用枸橼酸氯米芬胶囊，1次/d，50 mg/次，连用5 d，连用2个疗程无排卵患者（依据患者基础体温监测排卵），用药剂量改为1次/d，100 mg/次，連用5 d，在用药2～3个疗程后若患者仍然没有排卵的情况，则将枸橼酸氯米芬胶囊治疗视为无效，枸橼酸氯米芬胶囊治疗周期需要限制在5个疗程内。

自月经来潮的第12天开始，两组患者每天进行阴道B超检查，对子宫内膜厚度及卵泡的数目、大小进行观察，每隔1 d观察一次，当卵泡直径超过18 mm时，给予肌肉注射绒毛膜促性激素（hCG）10 000 IU，并指导患者夫妻双方隔日同房，若没有受孕成功，则继续接受下疗程治疗。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗前后血清激素水平（FSH、LH、E2、T），同时统计排卵率（通过检测患者的基础体温及排卵试纸进行判定排卵情况）、妊娠率（以超声检测显示有胎心搏动为诊断妊娠标准）及月经不调、肥胖、多毛的临床症状的改善情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前后临床症状改善情况对比，见表1。两组治疗前后血清激素对比，见表2。两组排卵率与妊娠率对比，见表3。两组患者在治疗过程中均未出现破裂卵泡黄素化综合征和卵巢过度刺激综合征，妊娠成功患者均未出现多胎妊娠。

3 讨论

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见于妇科的代谢性及内分泌性疾病，多发于女性青春期和育龄期，是一种糖代谢异常与生殖功能障碍高度相关联的特殊性综合性疾病[5]，该病的主要病理生理学特征是雄性激素分泌过高导致持续性无排卵不孕[6]，临床特征表现为患者一侧或双侧卵巢轻度地增大，经B超检测可见包膜下小卵泡间质增生[7]。同时在多囊卵巢综合征状态下体内促卵泡激素、促黄体激素、空腹胰岛素、空腹血糖、睾酮均为为异常分泌[8]。当促卵泡激素分泌减少，则调控卵巢颗粒细胞的功能减弱，从而引起月经失调及不孕。当促黄体激素水平升高，子宫内膜的保护作用减弱，从而影响子宫内膜不能正常生长，进而无法正常妊娠。多囊卵巢综合征的发病机制目前尚不能確定，较为复杂，一般考虑几个因素：（1）下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常；（2）肾上腺内分泌功能紊乱；（3）胰岛素和高胰岛素血症抵抗；（4）代谢、遗传等[9]。对于多囊卵巢综合征这种复杂性疾病，至今还没有找到非常理想的治疗方法，传统的治疗方法主要是恢复正常排卵的月经周期，促进生育能力的恢复，消除多毛、肥胖等体征[10]。PCOS的临床表现呈现出高度的复杂性和异质性，不仅对生殖系统内分泌功能有严重的影响，而且伴有的胰岛素抵抗及高胰岛素血症等异常代谢，对患者远期的健康状况也有较严重的影响[11]，资料显示患有多囊卵巢综合征的患者容易出现高血压、糖尿病、子宫内膜癌、冠状动脉粥样硬化性心脏病等[12]。所以，即使患者已没有对生育功能的需求，也需要对该疾病进行积极的治疗。

大部分情况下多囊卵巢综合征的患者以不孕症状就诊，对这类患者的治疗则以促排卵、调节生育功能为主。目前公认的治疗PCOS的首选药物为枸橼酸氯米芬胶囊[13]，枸橼酸氯米芬胶囊为非甾体制剂，属于抗性激素药，对雌激素有较强的拮抗与弱的激动双重作用[14]，最初拮抗作用明显，竞争下丘脑雌激素受体，对内源性雌激素的负反馈进行干扰[15]，促使促卵泡激素与促黄体激素的分泌，有效刺激卵泡生成，在卵泡成熟后血清雌激素浓度升高，又可通过正反馈刺激促性腺激素的大量分泌[16]，从而起到良好的促排卵作用，基于以上原因，临床首选枸橼酸氯米芬胶囊作为促排卵药物使用。但是患者经该药物治疗后的妊娠率并不高，这是由于枸橼酸氯米芬胶囊有抗雌激素的作用，易引起子宫内膜变薄，同时能减少宫颈黏液的分泌[17]，这些因素会减缓精子在女性生殖系统内的游动，同时也不利于受精卵着床，所以单独应用枸橼酸氯米芬胶囊的治疗不孕的效果并不显著。

本研究结果显示，枸橼酸氯米芬胶囊在联合炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征时，妊娠率远高于枸橼酸氯米芬胶囊与二甲双胍的联合治疗（P<0.05）。炔雌醇环丙孕酮片属于一种避孕药，主要成分为醋酸环丙孕酮与炔雌醇，其中醋酸环丙孕酮属于孕激素，具有明显的抗雄性激素的作用，同时能促进子宫内膜增厚[18]，为受精卵着床提供了良好的条件；炔雌醇属于雌性激素，与醋酸环丙孕酮协同作用可以起到增强抗雄激素的效果，同时对性腺激素的分泌有良好的刺激促进作用[19]，可以有效改善月经失调，提高生育功能。所以炔雌醇环丙孕酮片可有效对抗多囊卵巢综合征的高雄激素血症，可有效治疗月经不调、多毛、肥胖等症状，能有效维持体内代谢平衡。同时对CPOS高雄激素血症引起的心血管疾病、糖尿病等并发症炔雌醇环丙孕酮片能有效的降低其发生率。

高雄激素血症作为多囊卵巢综合征主要症状之一，可加速卵泡闭锁并引起卵巢基质增生[20]，引起葡萄糖代谢异常[21]，机体为了维持体内糖代谢平衡，会调节胰岛素的分泌量相对增加，进而引起高胰岛素血症，诱发胰岛素抵抗。雄激素水平过高可导致睾酮的分泌异常增高[22]，可使葡萄糖载体蛋白的数量和效能减少，同时高胰岛素血症可增加游离睾酮水平[23]，进而对肝脏性激素与球蛋白的合成起到抑制作用[24]，同时大量分泌的睾酮还可作用于胰岛素受体致使卵巢的卵泡膜细胞分泌功能异常[25]，导致雄激素水平显著升高，从而导致高雄激素血症与高胰岛素血症之间的恶性循环。二甲双胍作为降血糖药物，能有效提高胰岛素的敏感性，促进周围组织对血糖的利用，降低血液中的胰岛素水平，减轻胰岛素抵抗，可有效打破高雄激素血症与高胰岛素血症之间的恶性循环，已被证实对多囊卵巢综合征有明确的治疗效果[26]，在有效改善胰岛素抵抗的同时，又能纠正高雄激素血症[27]，从而降低雄激素水平。本试验结果显示，二甲双胍和枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗多囊卵巢综合征，可以显著对雌性激素的分泌起到调节作用，与炔雌醇环丙孕酮片与枸橼酸氯米芬胶囊联合相比，激素水平改善状况更佳（P<0.05）。在治疗不孕症方面，二甲双胍和枸橼酸氯米芬胶囊联合使用可以起到增加子宫内膜厚度及妊娠率，只是该组合治疗对排卵的影响并不大，可能是由于二甲双胍药物并不具有促进排卵的功能的原因。不过在二甲双胍和枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗后可使体内激素水平趋于正常，为患者促进排卵及重新建立月经周期做好准备，为人绒毛膜促性腺激素促排卵创造生理条件，对于多囊卵巢综合征患者的不孕症状的改善仍具有显著意义。

综上所述，采用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬胶囊对PCOS合并不孕症进行治疗，能明显提高机体对胰岛素的敏感性，对PCOS的性激素紊乱、糖代谢异常具有显著的调节改善作用，同时对提高患者妊娠率有一定效果；而炔雌醇环丙孕酮片与枸橼酸氯米芬胶囊的组合在治疗PCOS的不孕症方面效果较突出，可有效提高患者的妊娠率，在对PCOS的性激素紊乱、糖代谢异常方面治疗效果要略逊一筹，故在临床用药时，可根据患者的主要治疗目的而选择相应的解决方案。

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（收稿日期：2016-11-11） （本文編辑：程旭然）