王雪洁，杜凤霞，于珊珊，张 静，周颖真，吕彦广，刘丽萍

(解放军第302医院药学部，北京 100039)

治疗慢性乙型病毒性肝炎的中药注射剂及其部分药品不良反应回顾性分析Δ

王雪洁*，杜凤霞，于珊珊，张 静，周颖真，吕彦广，刘丽萍#

(解放军第302医院药学部，北京 100039)

目的：系统梳理中药注射剂用于治疗慢性乙型病毒性肝炎的报道，分析其药理作用、临床应用、不良反应等用药过程所涉及到的情况，提出药物警戒与合理用药建议。方法：系统检索国内外文献报道，收集和整理治疗慢性乙型病毒性肝炎的中药注射剂，以及肝炎灵注射液、苦黄注射液的药品不良反应/事件，采用回顾性研究和统计学方法对上述药品不良反应进行分析。结果：共检索到治疗慢性乙型病毒性肝炎的中药注射剂26种，其中抗病毒类中药注射剂的代表药物有肝炎灵注射液、苦黄注射液、清开灵注射液等；抗肝细胞损害、促肝细胞生长、改善肝功能类中药注射剂的代表药物有丹参注射液、复方丹参注射液、参麦注射液、生脉注射液、灯盏细辛注射液、茵栀黄注射液等；调节机体免疫功能类中药注射剂的代表药物有黄芪注射液、艾迪注射液、猪苓多糖注射液等。共收集药品不良反应/事件文献报道139篇，分析结果显示，导致药品不良反应/事件的主要原因有剂量过大、个体差异等。 结论：中药注射剂广泛用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗，其导致安全事件的原因多样。本调查提出了慢性乙型病毒性肝炎患者使用中药注射剂的警戒措施，可为临床合理用药提供参考和指导。

慢性乙型病毒性肝炎； 中药注射剂； 不良反应

乙型病毒性肝炎是一种严重威胁人体健康的世界性传染疾病，是由嗜肝病毒乙型肝炎病毒(hepadnaviridae，HBV)引起的[1]。HBV主要存在于肝细胞内，会引起肝细胞的炎症、坏死甚至纤维化。我国是HBV感染率较高的国家，全国乙型病毒性肝炎流行病学调查结果表明，2002年我国慢性HBV感染者约9 300万人，其中慢性乙型病毒性肝炎患者2 000万例[2]。目前，治疗慢性乙型病毒性肝炎的药物主要分为抗病毒药、免疫调节药、抗炎保肝药等，中药注射剂因疗效良好、不良反应发生率低，被广泛用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。为全面评估中药注射剂在慢性乙型病毒性肝炎治疗中的应用情况及其不良反应发生特点，现就治疗慢性乙型病毒性肝炎的中药注射剂展开文献回顾及不良反应分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文科技期刊数据库、PubMed文献数据库等中外文献数据库。

1.2 检索策略

首先，以“慢性乙型病毒性肝炎”“慢性乙型肝炎”“慢乙肝”“Chronic hepatitis B”“CHB”和“注射剂”“注射液”“traditional Chinese medicine injection”“injection”为关键词，检索文献数据库，梳理截至2016年有关中药注射剂治疗慢性乙型病毒性肝炎的文献，归纳近10年来用以治疗慢性乙型病毒性肝炎的中药注射剂；其次，以中药注射剂具体名称与“致”“例”“不良”“引起”“induce”“cause”“ADR”“ADE”“damage”“injury”等为关键词，检索中英文数据库。不纳入案例数目不详的报道、涉嫌转载或重复的案例，排除个案汇总性质的二次综述类文献。

1.3 方法

1.3.1 文献整理与数据分析：采用回顾性研究方法，对收集到的文献资料进行系统整理与分析，录入数据信息，主要包括患者基本情况(性别、年龄、既往病史及过敏史情况)、药品不良反应/事件(adverse drug reaction/event，ADR/ADE)例数，对所收集的数据进行统计分析。

1.3.2 ADR/ADE评价方法：依据国家食品药品监督管理总局现行ADR标准化评价方法进行评价，并结合患者情况和使用药物的特征进行分析。

2 结果

2.1 治疗慢性乙型病毒性肝炎的中药注射剂

共检索到文献3 018篇。分析文献可知，在慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，中药注射剂发挥着重要的作用，且在调节机体免疫功能、促进肝细胞生长等方面效果显著。中药注射剂在慢性乙型病毒性肝炎的治疗中多体现出整体调治的特色，按主要功效将其分为3大类。

2.2.1 抗病毒类：代表药有肝炎灵注射液、苦黄注射液、清开灵注射液等。肝炎灵注射液的主要药效成分是山豆根根茎提取物，黄晶晶等[3]报道肝炎灵注射液与苦参碱注射液联合应用可降低慢性乙型病毒性肝炎患者体内HBV标志物水平，使患者体内HBV的复制处于低水平状态。吴瑞华等[4]报道HBV DNA阳性患者使用肝炎灵注射液抑制病毒时间为1～6个月，之后则出现耐药且抑制HBV作用逐渐消失。苦黄注射液是苦参、大黄、茵陈、柴胡、大青叶等5味中药的复方制剂，马真荣等[5]报道拉米夫定配合苦黄注射液疗效显著，优于拉米夫定单药治疗。相关研究结果证明，苦黄注射液可在一定程度上抗HBV。清开灵注射液是胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花的复方制剂，据报道其可抑制病毒复制[6]。尤忠孝[7]报道清开灵注射液治疗急性乙型病毒性肝炎69例，HBV E抗原(HBeAg)转阴率为42%。

2.2.2 抗肝细胞损伤、促肝细胞生长、改善肝功能类：代表药有丹参注射液、复方丹参注射液、参麦注射液、生脉注射液、灯盏细辛注射液、茵栀黄注射液等。丹参注射液具很好的氧自由基清除作用，可以减轻肝细胞变性坏死，改善微循环，活血化瘀，调节组织修复和再生作用，并能调节免疫功能，抑制成纤维细胞，激活胶原酶，促进胶原蛋白的降解[8]。复方丹参注射液由丹参、降香组成，冯自明[9]报道复方丹参注射液联合干扰素可使肝组织病理改变明显改善。参麦注射液是红参、麦冬的复方制剂，叶黎军[10]报道丹参注射液联合参麦注射液可显著改善慢性乙型病毒性肝炎患者的临床症状及肝功能、肝纤维化指标水平。生脉注射液主要由人参、麦冬、五味子等组成，与甘草酸二铵联合治疗慢性乙型病毒性肝炎，可疏通肝微循环、促进肝细胞再生[11]。灯盏细辛注射液对改善肝功能、血液流变学指标水平有明显疗效[12]。茵栀黄注射液是含茵陈、栀子、黄芩等3种中药的复方制剂，具有清热解毒、化湿利尿之功效，可促进肝细胞再生[13]。

2.2.3 调节机体免疫功能类：代表药有黄芪注射液、艾迪注射液、猪苓多糖注射液等。肖璐等[14]的文献荟萃(Meta)分析结果显示，黄芪注射液可使血清HBeAg和HBV DNA转阴、氨基转移酶正常化。阮永队[15]认为，黄芪注射液联合肝炎灵注射液增强免疫功能是患者HBeAg和HBV DNA转阴的主要原因。艾迪注射液的成分为斑蝥、人参、黄芪、刺五加，可刺激骨髓中造血干细胞的增殖分化，增强免疫功能[16]。猪苓多糖注射液是生物效应调节剂，能增强免疫活性，提高巨噬细胞的吞噬能力，增加T细胞的转化率和增强B细胞转化为浆细胞的能力，诱生干扰素，保护肝细胞，降低丙氨酸氨基转移酶，增加肝脏糖异生，促进病变肝细胞的再生和修复[17]。

2.2 部分中药注射剂的不良反应

共收集ADR/ADE报道139篇，分析结果显示，导致药品不良反应/事件的主要原因有剂量过大、个体差异等。

2.2.1 肝炎灵注射液：在所收集到的33例肝炎灵注射液致ADR报告中，男性患者22例(占66.67%)，女性患者11例(占33.33%)；患者的年龄分布见表1；ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现见表2。

表1 肝炎灵注射液致ADR/ADE患者的年龄分布

2.2.2 苦黄注射液：在所收集到的45例苦黄注射液致ADR报告中，男性患者27例(占60.00%)，女性患者18例(占40.00%)；患者的年龄分布见表3；ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现见表4。

表2 肝炎灵注射液致ADR/ADE累及器官和(或)系统及主要临床表现

表3 苦黄注射液致ADR/ADE患者的年龄分布

表4 苦黄注射液致ADR/ADE累及器官和(或)系统及主要临床表现

3 讨论

经上述文献梳理可知，中药注射剂在慢性乙型病毒性肝炎的治疗中发挥着重大作用，甚至在某些方面无可替代。上述中药注射剂所呈现的药理作用与其性味功效关联密切：具有抗病毒作用的苦黄注射液是由清热解毒类中药组成；具有肝保护作用或促进肝细胞再生的丹参注射液、生脉注射液、红花注射液等均含有活血化瘀类中药，而现代研究结果表明，此类中药可以改善微循环、清除氧自由基等；促进免疫调节的中药注射剂中大部分含有补气类药物，此类药物可以增强免疫功能，从而促进机体抵抗甚至清除HBV。

中药注射剂因整体调节的特点，被广泛用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。然而据报道，发生不良反应的中药注射剂数量占全部中药制剂的50%以上[18]。导致中药注射剂发生不良反应的原因很多，原药材、制剂过程、调剂过程、个体差异等都可能与不良反应的发生有着密切关联。例如，肝炎灵注射液为山豆根根茎提取物制成，山豆单独使用时就易出现不良反应。中药成分复杂、活性成分不稳定等也是导致其发生不良反应的重要原因；制剂工艺、辅料是制剂过程中可能影响到中药注射剂安全性的重要环节；调剂输配过程中也可能对中药注射剂的安全性产生重大影响。

总之，中药注射剂用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗，对慢性肝炎、肝硬化、肝纤维化具有显著疗效，大多可以从多个方面发挥整体调节作用。然而，中药注射剂使用频率升高的同时也意味着不良反应发生的增多。这也要求在使用中药注射剂的过程中，应严格掌握患者用药情况，并及时上报不良反应信息，在发生不良反应后，应根据患者自身情况及时给予解救措施。通过上述措施，中药注射剂才能在慢性乙型病毒性肝炎的治疗中发挥更重要的作用。

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Retrospective Analysis on Traditional Chinese Medicine Injections in Treatment of Chronic Hepatitis B and Adverse Drug ReactionsΔ

WANG Xuejie, DU Fengxia, YU Shanshan, ZHANG Jing, ZHOU Yingzhen, LYU Yanguang, LIU Liping

(Dept.of Pharmacy, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China)

OBJECTIVE：To systematically summarize the reports of traditional Chinese medicine(TCM) injections in treatment of chronic hepatitis B, and analyze the pharmacological effects, clinical applications and adverse drug reactions during the treatment effects, so as to provide suggestions for the pharmacovigilance and rational drug use. METHODS: Domestic and foreign literatures were systematically retrieved, TCM injections in treatment of chronic hepatitis B were statistically collected, and analysis was conducted on the adverse drug reactions by retrospectivestudy method and statistic method. RESULTS: 26 kinds of TCM injections were retrieved, among which the representative drugs of antiviral TCM injections were respectively Ganyanling injections, Kuhuang injections and Qingkailing injections, etc; and the representative drugs of anti-damage, growth-promoting and improving of liver cells were respectively Danshen injections, compound Dansen injections, Shenmai injections, Shengmai injections, Dengzhanxixin injections and Yinzhihuang injections, etc; the representative drugs of regulating immune function were respectively astragalus injections, Aidi injections and polyporus polysaccharide injections, etc. 139 reports of adverse drug reactions/events were collected. According to the analysis, adverse drug reactions/events were mainly induced by over dosage and individual difference. CONCLUSIONS: TCM injections are widely used in the treatment of chronic hepatitis B, the causes of security incidents are various. This study put forward corresponding pharmacovigilance for the patients with TCM injections, so as to provide reference and guidance for the rational clinical application of drug use.

Chronic hepatitis B; Traditional Chinese medicine injections; Adverse drug reactions

国家自然科学基金课题(No.81573631)

R932；R969.3

A

1672-2124(2017)01-0013-03

2016-09-02)

*药师。研究方向：医院药学。E-mail：wangxuejie09@sina.com

#通信作者：主任药师。研究方向：医院药学与管理。E-mail：liulp302@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.004