芮丽娜，郭晓松，位 宁，柴清军

(漯河市中医院药学部，河南 漯河 462000)

临床药师参与重症胰腺炎患者抗菌药物治疗的药学监护

芮丽娜*，郭晓松，位 宁#，柴清军

(漯河市中医院药学部，河南 漯河 462000)

目的: 探讨临床药师在急性重症胰腺炎患者合理应用抗菌药物中的作用。方法: 临床药师深入参与1例重症急性胰腺炎患者的抗感染治疗过程，并对其使用的抗菌药物进行药学监护及用药教育。结果: 临床药师积极配合临床医师建立用药计划并跟踪治疗，分析用药合理性，关注药品不良反应及药物相互作用，对抗菌药物的使用从药代动力学方面提出了合理化建议，患者临床炎性指标及症状好转并趋向于稳定。结论：治疗急性重症胰腺炎应根据患者临床病例特点，依据指南制订治疗方案，同时临床药师可利用自身的专业特长为临床提供药学服务，为重症胰腺炎抗菌药物的合理应用积累经验。

急性重症胰腺炎； 抗菌药物； 药学监护

急性胰腺炎发病率逐年上升，病死率较高。相关资料报道，在急性胰腺炎的死亡案例中，33.3%～49.1%的患者死于感染，因此，除针对胰腺炎的治疗外，还应采取措施积极治疗感染并发症[1]。目前，临床为降低胰腺炎的病死率，常预防使用抗菌药物，但是否能降低感染率及病死率，尚无明确定论[2]。欧洲各国的指南中不建议预防性应用抗菌药物；日本指南则指出，预防性使用广谱抗菌药物可减少相关感染并发症的发生概率，在重症胰腺炎时可以使用；《中国急性胰腺炎诊治指南》(2013年版)[3]指出，对于非胆源性急性胰腺炎，不推荐使用抗菌药物，但对于伴有感染的急性重症胰腺炎应常规使用抗菌药物。本调查分析了临床药师参与1例重症急性胰腺炎患者的抗菌药物治疗过程，为临床合理用药提供用药参考。

1 病例资料

某男性患者，34岁，身高175 cm，体质量119 kg，体质量指数38.86 kg/m2。2016年2月13日，因“持续性中上腹部疼痛16 h”入漯河市中医院(以下简称“我院”)治疗。16 h前，患者无诱因出现持续性中上腹部剧烈疼痛，呈阵发性加重，与体位无明显关系，无放射痛；反复呕吐4次，呕吐物为胃内容物。入院前4 h患者入住我院分院，血常规检查：白细胞计数13.97×109/L，中性粒细胞百分比90.2%；腹部CT检查结果显示：胰腺周围肿胀，给予抑酸、抑酶、抗凝、胃肠减压、补液等治疗，患者的疼痛有所减缓，其他的症状无明显改善，且出现高热症状，为进一步诊治，转入我院。入院后，血生化检查结果显示：血清钾离子浓度6.4 mmol/L，血清钠离子浓度128 mmol/L，尿糖26.5 mmol/L，总胆固醇>16.81 mmol/L，三酰甘油4.97 mmol/L。入院诊断：(1)急性重症胰腺炎(高脂血症)；(2)高钾血症；(3)急性肾衰竭；(4)糖尿病？。

1.2 抗感染治疗过程

入院后，患者在胃肠减压、减少胰酶分泌、维持内环境稳定的基础上联合抗菌药物抗感染治疗。依次使用抗感染药物为注射用头孢美唑钠、注射用亚胺培南西司他丁钠、利奈唑胺注射液、左氧氟沙星氯化钠注射液及甲硝唑氯化钠注射液。患者抗感染治疗过程、治疗过程中主要生化指标变化情况见表1—2，体温及白细胞计数变化情况见图1。

2 抗感染治疗过程及药学监护

2.1 初始抗感染药应用情况及药学监护

患者入院诊断为急性重症胰腺炎，经验性给予注射用头孢美唑1 g，每12 h给药1次，选择药物欠合理，原因如下：相关文献报道，针对胰腺炎尤其重症胰腺炎的抗感染方案，选择抗菌药物不仅要考虑病原菌对药物的敏感性，更需要考虑抗菌药物穿透胰腺组织的能力[3-4]。虽然头孢美唑抗菌谱覆盖革兰阴性菌和厌氧菌，但能否通过血-胰液屏障尚无定论。能穿透胰腺组织的药物应当具备：(1)根据胰腺组织生理结构的特点，从血液进入胰腺组织需依次透过毛细血管内皮组织层、基底层、腺泡细胞层等结构，由于细胞膜成分含有较多脂类，故仅有极性小、脂溶性强的抗菌药物易透过血-胰液屏障；(2)药物与血清蛋白结合率越低，游离抗菌药物浓度越高，在胰腺中的药物浓度越高。头孢美唑侧链7位有2-[[(氰甲基)]]乙酰氨基使极性增强，同时在水中易溶，极性较大[5]，不易通过血-胰液屏障；且头孢美唑说明书(山东罗欣药业2010年核准)中提出，其蛋白结合率>80%，在痰液、腹水、腹腔渗出液、胆囊壁、胆汁中的浓度较高。综合考虑后，临床药师认为头孢美唑在胰腺组织中分布浓度不高，不满足用药条件，建议根据《中国急性胰腺炎诊治指南》[3]推荐，选择可以透过血-胰液屏障的抗菌药物，如亚胺培南、左氧氟沙星+甲硝唑等[3]。

表1 患者抗感染治疗过程

表2 患者治疗过程中主要生化指标变化情况

注：“—”表示无相关数据

Note: “—” stands for no relevant data available

图1 患者体温及白细胞计数变化图Fig 1 Changes of body temperature and leukocyte counts in patients

本调查中，患者在入院当日(2月13日)给予注射用头孢美唑，每12 h给药1次，2次给药后，白细胞计数、体温均升高，可能原因为：头孢美唑血药浓度较低，无法通过血-胰液屏障，在胰腺组织中分布浓度不高，患者同时行血液灌流治疗，易移出蛋白结合率高的药物，出现白细胞计数、体温上升等感染加重表现；不排除患者用药时间过短，未达到或达到治疗浓度时间较短等因素。药师综合考虑后，将头孢美唑1 g，每12 h给药1次，调整为注射用亚胺培南西司他丁1 g，每6 h给药1次，静脉滴注。从药物作用特点分析，碳青霉烯类抗菌药物药物有抗菌药物长后遗效应，可以延长给药时间；但从稳定性方面分析，由于亚胺培南西司他汀在常温溶剂中的稳定时间为4 h，故将该患者其滴注时间确定为3 h。使用过程中，药师建议定期监测患者肝、肾功能，同时密切观察患者有无过敏反应或皮肤局部硬结等不良反应的发生。

2.2 调整用药分析

患者入院第2日，体温最高达40.3 ℃，给予注射用亚胺培南西司他丁1 g，每6 h给药1次，4次给药后，病情未见明显好转，故加用对肾功能影响小的利奈唑胺注射液联合治疗，用法与用量符合《热病》及利奈唑胺说明书(2012年)中的相关规定[6]。具体原因为：患者体温、白细胞计数、血小板压积等指标未改善，表现为持续高热、心率较快，病情较为危重。临床药师结合患者临床症状(如，进行性呼吸衰竭等)，考虑在给予气管插管及行血液净化治疗时曾进行股静脉置管，存在置管引起的感染[7]。导管相关感染常见的病原菌包括凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌及肠球菌，故根据抗菌药物临床指导原则(2015年)[8]中规定，将治疗方案调整为亚胺培南西司他丁+利奈唑胺。尽管《热病》中推荐静脉导管感染万古霉素应用治疗，但考虑患者肌酐清除率为38.49 ml/min，而利奈唑胺对肾功能影响较小，且对革兰阳性菌疗效与万古霉素相当[9]，故未选用万古霉素。患者肌酐清除率下降，转氨酶升高，考虑为急性重症胰腺炎而引起的并发症，和药物相关性不大，临床药师建议积极控制感染的同时对症用药，以改善患者预后。由于患者肝、肾功能较差，故在用药过程中定期进行血常规检查，并监测肝、肾功能，评估治疗效果。

患者应用利奈唑胺注射液治疗3 d后，白细胞计数、体温及血小板压积等指标有所改善，但血小板计数下降至106.00×109/L，分析其原因，除与血液灌流有关外，可能与用药相关。临床药师查阅相关文献并结合药品说明书进行分析，考虑此情况可能与应用利奈唑胺注射液相关。关于利奈唑胺会引起血小板计数降低的文献较多，利奈唑胺(辉瑞制药)的说明书中表明，其和血小板计数降低有相关性。相关研究结果显示，患者应用利奈唑胺3～36 d后，血小板计数降低[10]。可能原因如下：肾功能不全者，肌酐清除率<40 ml/min时，由于药物的清除率取决于肌酐清除率，血小板计数降低与利奈唑胺呈浓度依赖性，故不良反应的发生概率明显增加；肝功能不全者，总胆红素和氨基转氨酶升高，而以上因素均为并发利奈唑胺相关性血小板计数降低的危险因素。本调查中，患者的肌酐清除率为38.49 ml/min、丙氨酸氨基转移酶1 186 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶1 247 U/L，合并多种危险因素，故考虑血小板计数降低与应用利奈唑胺注射液相关。临床药师建议停用利奈唑胺，同时延长亚胺培南西司他丁的滴注时间，医师采纳了临床药师的建议。用药过程中，继续监护肝、肾功能。

2.3 降阶梯治疗

患者应用注射用亚胺培南西司他丁治疗14 d后，体温由40.3 ℃下降至37.0 ℃，体温稳定时间>72 h，血小板压积由98.41 ng/ml降至4.72 ng/ml，故停用亚胺培南西司他丁钠。但考虑患者白细胞计数和血小板压积仍高于正常值，依据相关指南，给予左氧氟沙星联合甲硝唑进行降阶梯巩固治疗。甲硝唑是浓度依赖性抗菌药物[11]，但由于其蛋白结合率低(<5%)、抗菌药物后效应较短、药品不良反应发生率较高，故采用1日多次给药的方案，这样既可以达到抗菌的效力又能降低不良反应的发生概率；给药剂量方面，考虑甲硝唑氯化钠注射液约20%的原形药经尿液排出，肌酐清除率<10 ml/min时需剂量减半。该例患者的肌酐清除率>10 ml/min，故给予甲硝唑氯化钠注射液0.5 g，每6 h给药1次的给药方案。为了减少其胃肠道不良反应，严格控制滴注时间(>1 h)，同时密切关注患者情况，出现不良反应给予相应的处理措施，且应避免使用含有乙醇成分的药物及食物。

3 结论

患者入院后诊断为重症胰腺炎(高脂血症)，全身炎症反应较为明显，入院时血小板压积为47.2 ng/ml，虽然重症急性胰腺炎也可导致血小板压积异常升高，但升高幅度过大，故具体原因尚需明确；患者体质量指数为38.86 kg/m2，相关研究结果显示，肥胖是影响急性胰腺炎患者预后的重要独立指标。另有研究结果显示，重症胰腺炎发病1～3周内是预防性使用抗菌药物最佳时期。因此，临床综合考虑患者病情后，给予抗菌药物预防性治疗。选择抗菌药物时需考虑以下情况：(1)疗效肯定，能覆盖到可能的病原菌；(2)组织浓度高；(3)用药品种与剂量。入院后，医师给予头孢美唑预防，但药师考虑该药在胰腺组织内的渗透性不佳，根据相关指南的推荐[14]，建议选用渗透性较好的亚胺培南西司他丁钠，医师采纳，随后临床药师根据患者病情，联合临床医师制订了个体化治疗方案，用药后，患者临床炎性指标及症状好转并趋向于稳定。

综上所述，临床药师应积极发挥作用，对治疗方案从临床药理角度提出合理化建议，提高用药的安全性及有效性。由于国内外胰腺炎相关指南对胰腺炎预防性应用抗菌药物的意见尚未统一，故临床应结合患者具体病情，灵活运用指南，制订个体化治疗方案。

[1]王燕萍，李德榜，董春禄，等.重症急性胰腺炎预防性抗菌药物治疗的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2012，12(4):477-483.

[2]王勇，张晶晶，曹艳，等.重症急性胰腺炎预防性使用碳青霉烯类抗生素的Meta分析[J].中国临床研究，2013，26(7):666-669.

[3]中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南[J].中国实用内科杂志，2013，33(7):530-533.

[4]宋艳红，崔颖.急性坏死性胰腺炎患者预防性抗感染用药的Meta分析[J].抗感染药学，2015，12(1):21-26.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部·临床用药须知[S].北京：中国医药科技出版社，2010:679.

[6]Sanford JP.桑福德抗微生物治疗指南[M].44版.北京:中国协和医科大学出版社，2014:94.

[7]范永熙，单海滨，李兆然.急性胰腺炎患者血清PCT、IL-6和hs-CRP水平变化的临床意义[J].中国现代医学杂志，2014，24(10):46-49.

[8]国家卫生计生委办公厅，国家中医药管理局办公室，解放军总后勤部卫生部药品器材局.关于印发抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)的通知(2015修订)[S].国卫办医发〔2015〕43号.2015-07-24.

[9]黄延玲，张素真，黄群，等.利奈唑胺和万古霉素对革兰阳性球菌感染治疗效果的Meta分析[J].中国抗生素杂志，2012，37(7):545-557.

[10] 毛小红，方洁.利奈唑胺致血小板减少的危险因素分析[J].中国临床药学杂志，2014，23(4):222-225.

[11] 余佳文，林能明，程斌，等.甲硝唑不良反应的国内外文献分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24(8):1897-1898，1901.

[12] 金洲祥，徐晓武，张银龙，等.肥胖对急性胰腺炎病程和预后影响的meta分析[J].肝胆胰外科杂志，2010，22(6):476-478.

[13] Zaheer A，Singh VK，Qureshi RO，et al.The revised Atlanta classification for acute pancreatitis: updates in imaging terminology and guidelines[J].Abdom Imaging，2013，38(1):125-136.

[14] 绽永华，王学红，马臻琦，等.预防性应用亚胺培南治疗重症急性胰腺炎的荟萃分析[J].中国老年学杂志，2013，33(22):5531-5533.

[15] 王刚，孙备，姜洪池.血胰屏障及其临床意义[J].中国实用外科杂志，2008，28(5):389-391.

Pharmaceutical Care for Severe Acute Pancreatitis Patients with Application of Antimicrobial Agents by Clinical Pharmacists

RUI Lina, GUO Xiaosong, WEI Ning, CHAI Qingjun

(Dept.of Pharmacy, Luohe Hospital of Traditional Chinese Medicine, Henan Luohe 462000, China)

OBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in the application of anti-infectious agents for severe acute pancreatitis patients. METHODS: The clinical pharmacists participated in the treatment process of the anti-infective therapy for one severe acute pancreatitis patient, provided pharmaceutical care on antibiotics and medication education for patients. RESULTS: The clinical pharmacists actively cooperated with clinicians to establish medication regimen and track treatment, analyzed the medication rationality, paid attention to adverse drug reactions and drug interactions, and put forward reasonable suggestions for the application of antibiotics from pharmacokinetic aspects. The clinical inflammatory indicators and symptoms of patients had been improved and tend to be stable. CONCLUSIONS: Severe acute pancreatitis should be treated according to the clinical characteristics of cases and guidance. Meanwhile, the clinical pharmacists can use their own expertise to provide pharmaceutical care for the clinic, so as to accumulate the medication experience for the rational application of antibiotics for severe acute pancreatitis.

Acute severe pancreatitis; Antimicrobial agents; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672-2124(2017)01-0135-04

2016-08-25)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：303426051@163.com

#通信作者：主管药师，硕士。研究方向：临床药学抗感染方向。E-mail:nn_lover@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.048