于晓燕，龚君佐，任崇松，岳 爽，张昌艳

拉米夫定的不同用法在HBV感染结核病的临床应用研究

于晓燕1*，龚君佐2，任崇松1，岳 爽1，张昌艳1

目的 探讨拉米夫定的不同用法在HBV感染结核病的临床应用价值。方法 采用前瞻性研究方法，选择2011年8月至2015年11月在我院进行诊治的190例HBV感染结核病患者，根据入院顺序分为观察组与对照组，每组95例，对照组给予拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，观察组给予拉米夫定序贯阿德福韦酯治疗，治疗观察6个月。结果 观察组治疗有效率(88.4%)高于对照组(72.6%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组ALT、AST、TBIL、DBIL低于对照组(P<0.05)，观察组HBV-DNA、HbeAg转阴率(91.6%、81.1%)高于对照组(74.7%、68.4%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 相对于联合疗法，拉米夫定序贯阿德福韦酯疗法在HBV感染结核病的治疗中能减轻肝脏损伤，提高HBV-DNA、HbeAg转阴率及结核患者的治疗有效率。

拉米夫定；序贯疗法；HBV感染结核病；HBV-DNA

0 引言

我国是结核病发病率较高的国家之一，流行病学显示，我国大约有600万结核病患者。乙型肝炎属于临床上常见的一种传染性疾病，我国乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)携带者约有9 000万人，其中乙肝患者约有1 800万人，故临床上肺结核合并HBV感染者较多见[1-2]。目前，结核病治疗通常采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐的常规化疗方案，其疗效显著。然而对于HBV感染结核病患者，在抗结核治疗中，常会出现肝功能异常，乙肝病毒大量释放进入血液，使得肝脏细胞受到严重破坏，最终加重患者肝脏损害的严重程度[3-4]。因此，选用既能治愈结核病又可避免加重肝损伤的治疗方案，是临床需要迫切解决的重点问题[5]。拉米夫定与阿德福韦酯是目前抗病毒治疗的重要手段，为控制疾病进展发挥重要作用。拉米夫定的主要特点是耐药，患者应用拉米夫定约10个月的时间可能发生耐药，因此，其用法还需要商榷[6-8]。本文具体探

讨了拉米夫定的不同用法在HBV感染结核病的临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究方法，选择2011年8月至2015年11月在我院进行诊治的HBV感染结核病患者190例。纳入标准：结核病患者的诊断符合2001年制定的《肺结核诊断和治疗指南》的诊断标准，HBV携带者的诊断符合2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准；HBV-DNA均阳性；治疗前肝功能均正常，无肝炎发作史；无酒精性肝炎、肝癌、肝硬化、自身免疫性肝炎等疾病；没有饮酒史，近期没有服用其他可以引起肝功能异常的药物；初治结核患者；知情同意本研究且得到医院伦理委员会的批准。排除标准：妊娠与哺乳期妇女；嗜酒、吸毒患者；合并恶性肿瘤患者。根据入院顺序分为观察组与对照组，每组95例，两组的性别、年龄、结核病类型、HBV-DNA拷贝数等基础资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基础资料对比(例)

1.2 治疗方法 对照组：给予拉米夫定联合阿德福韦酯口服治疗，阿德福韦酯(天津药物研究院药业有限责任公司)10 mg，隔日1次；拉米夫定(葛兰素史克制药有限公司) 100 mg，1次/d，连续治疗观察6个月。观察组：给予拉米夫定序贯阿德福韦酯口服治疗，拉米夫定100 mg，1次/d，应用3个月；拉米夫定停药后口服阿德福韦酯10 mg，隔日1次，应用3个月。两组均给予维生素C、维生素B等常规护肝药物治疗。两组的抗结核治疗方案：每天口服0.3 g异烟肼和0.45 g利福平，坚持半年；吡嗪酰胺1.5 g/d和乙胺丁醇0.75 g/d，口服2个月。

1.3 观察指标 ①疗效标准。显效：主要的体征与症状消失，肝功能的所有指标都恢复正常，并且HBV-DNA转阴；有效：主要的体征与症状发生明显的好转，肝功能所有指标都比原来数值下降超过80%，HBV-DNA定量下降或者转阴；无效：没有达到以上标准或者出现恶化。②肝损伤情况：治疗之后，全部患者进行肝损伤指标的检测，包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等。③病毒学指标情况：所有患者在治疗后进行HBV-DNA转阴与HbeAg转阴的测定，试剂盒则根据相关标准生产完成，严格按照说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗有效率对比(例)

注：*与对照组比较，χ2=7.55，P<0.05

2.2 肝损伤情况对比 治疗后，观察组的ALT、AST、TBIL与DBIL值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 HBV-DNA与HbeAg转阴率对比 治疗后，观察组HBV-DNA与HbeAg转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

3 讨论

随着我国结核病患者与HBV感染患者的增加，HBV感染结核病患者例数也逐渐增加。如不采取积极的应对措施，可能威胁患者的生命。早期HBV感染结核病的临床表现较轻，主要为腹胀、容易疲劳、食欲欠佳等，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可出现肝硬化[9]。在抗结核的治疗过程中，利福平等药物会对患者肝脏造成损害[10]。异烟肼药物代谢环节会伴有中间代谢物产生，并且具有毒性，能够造成脂肪变性等诸多病理改变。利福平能够促使异烟肼药物的代谢速度显著提高，从而损害肝脏生理功能[11]。

表3 两组治疗后肝损伤情况比较

表4 两组HBV-DNA与HbeAg转阴率对比(例，%)

HBV感染结核病治疗的主要目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，延缓或阻止疾病进展，从而改善生活质量[12]。拉米夫定是近年来临床应用较广泛的抗病毒药物，可以迅速抑制HBV复制。阿德福韦酯同样具有明显抑制病毒复制的作用，多数患者长期用药，能达到稳定病情和清除病毒的目的。但是长期使用两者治疗所发生的病毒耐药是最严重的临床问题[13]。而在序贯治疗中，两者可通过不同的作用靶位抑制和表达HBV[14-15]。本研究显示，观察组治疗有效率明显高于对照组，说明拉米夫定序贯阿德福韦酯疗法避免了长期应用拉米夫定引起的病毒变异，且较为经济实用。

肺结核患者在抗结核治疗中，常因出现肝功能异常被迫调整治疗方案，以至中断治疗，影响疗效，甚至导致耐药发生。一些患者由于化疗而引起肝炎急性发作，甚至出现肝功能衰竭导致死亡。在肝功能检测指标中，ALT、AST、TBIL与DBIL都可用来检测肝功能损伤情况，其中ALT、TBIL增高反映肝病的活动程度，AST、DBIL增高反映肝细胞损害的严重程度[16]。拉米夫定可以有效抑制HBV-DNA复制，但长期持续用药可导致耐药性及病毒变异率升高[17]。本研究显示，治疗后观察组的ALT、AST、TBIL、DBIL值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明拉米夫定序贯阿德福韦酯疗法对预防肝损伤具有重要的临床意义，可以明显降低肝损伤程度，为抗结核治疗方案的顺利实施、改善患者的预后提供了良好的策略支持。

HBV感染患者体内的HBV病毒大量复制，可刺激机体产生特异性免疫应答，导致肝脏组织病变程度加重。拉米夫定治疗可显著抑制HBV病毒大量复制，提升患者对化疗药物的耐药性，使其能顺利完成抗结核治疗[18-20]。本研究显示，治疗后观察组HBV-DNA与HbeAg转阴率与对照组比较差异有统计学意义。表明拉米夫定应用一定时间后，序贯应用阿德福韦酯能有效增加HBeAg血清转换，促进HBV-DNA转阴。不过由于临床观察患者例数有限，无论是观察指标还是随访疗程都存在不足之处，仍需要更深入地进行临床大样本量研究。

总之，相对于联合疗法，拉米夫定序贯阿德福韦酯疗法在HBV感染结核病患者中的应用能减少对肝脏的损伤，促进HBV-DNA与HbeAg转阴率，为提高结核患者的治疗有效率提供良好的支持策略，有很好的应用价值。

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Clinical study on the efficacy of lamivudine in the treatment of HBV infection with tuberculosis

YU Xiao-yan1*,GONG Jun-zuo2,REN Chong-song1,YUE Shuang1,ZHANG Chang-yan1

(1.Department of Infectious Diseases,Nanchong Central Hospital,Nanchong 637000,China;2.Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)

Objective To explore the clinical value of different usages of lamivudine in the treatment of hepatitis B virus (HBV) infection with tuberculosis.Methods One hundred and ninety patients of HBV infection with tuberculosis in our hospital from August 2011 to November 2015 were selected by using a prospective study method.All the patients were equally divided into two groups according to the order of admission,95 cases in each group.Control group received adefovir dipivoxil combined with lamivudine treatment,and observation group received lamivudine and adefovir dipivoxil sequential therapy,the treatment lasting for 6 months.Results The effective rate of observation group was higher than that of control group (88.4% vs.72.6%,P<0.05).The levels of ALT,AST,TBIL and DBIL in observation group were lower than those of control group after treatment (P<0.05),while the negative rates of HBV-DNA and HBeAg in observation group (91.6% and 81.1%) were higher than those of control group (74.7% and 68.4%),there being significant differences (P<0.05).Conclusion Compared with combination therapy,lamivudine and adefovir dipivoxil sequential therapy can significantly relieve the liver injury,and improve the negative rates of HBV-DNA and HBeAg and the effective rate in the treatment of HBV infection with tuberculosis.

Lamivudine;Sequential therapy;HBV infection with tuberculosis;HBV-DNA

2016-06-08

1.川北医学院第二临床学院·南充市中心医院感染科，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院，四川 南充 637000

四川省卫生厅科研课题(130470)

10.14053/j.cnki.ppcr.201701015

*通信作者