耿立惠 卢瑞琪



·病例报告·

肺癌术后合并曲霉菌病感染1例报道

耿立惠1卢瑞琪2

ⅡA期肺癌患者手术切除后行辅助化疗，可减少肺癌复发转移。因此，术后辅助化疗是常规治疗。若合并肺部感染，尤其是真菌感染，化疗可能导致感染不可控制；而感染的存在，可能成为影响化疗的关键因素。若两者同时存在，临床治疗策略应减少术后复发转移同时，减少化疗药物对感染的影响。本文就1例合并肺曲霉菌病同时行肺癌术后辅助化疗的临床表现、胸部CT演变特征及治疗策略介绍如下。

病例资料

患者吕某某，男，54岁,因“发热咳嗽半月”于2014年03月07日入院。既往长期吸烟史。高分辨CT示左肺部阴影，经支气管镜活检病理证实为鳞癌。2014-03-19手术切除左肺上叶，术后病理确诊为低分化鳞癌，分期为pT1bN1M0，ⅡA期，于2014-03-28出院。2014-04-16因“左肺癌术后3周，发热1周”再次住院。患者出现发热，体温最高达39℃，咳嗽，咳痰，偶有少量黄脓痰，血常规示白细胞7.22×109/L,中性粒细胞83.8%↑，绝对值6.05×109/L,淋巴细胞8.6%↓，绝对值0.62×109/L↓，2014-04-15胸部CT示左肺上野可见网格样毛玻璃密度影和条索影，拟“肺炎”给予头孢哌酮舒巴坦(舒普深)联合莫西沙星(拜复乐)抗感染治疗12天，患者仍发热，体温最高39℃。2014-04-22复查胸部CT示左肺上野可见团块状密度增高影，边界不清，密度不均，内有空洞，可见液平面，左肺中野可见片絮影，呈肺脓肿空洞表现，G试验153.6pg/mL↑，痰细菌、真菌涂片和培养无菌1生长，抗酸杆菌涂片阴性，PCT 0.38ng/mL↑、C反应蛋白13.4mg/dl↑，T-SPOT阴性，抗细菌治疗无效，考虑合并侵袭性肺曲霉菌病，予伏立康唑(威凡)200mg PO Q12H，抗真菌治疗8天后患者临床症状缓解，体温恢复正常，复查血常规示白细胞9.08×109/L,中性粒细胞69.2%，绝对值6.28×109/L,淋巴细胞12.7%，绝对值1.15×109/L正常。2014-05-09好转出院。因患者应用伏立康唑后视觉异常，出院后停服伏立康唑，伏立康唑共口服治疗13天。术后两月，患者临床无感染症状，复查胸部影像为左肺薄壁空洞，考虑为稳定性肺曲霉球病，肿瘤转移不除外。同时为防止肿瘤复发，分别于2014-06-10、2014-07-16、2014-08-08、2014-09-03吉西他滨单药方案化疗(1800mg d1,d5)共4个疗程。化疗期间患者无不适，多次复查血常规正常(见表1)，无骨髓抑制副作用，痰四次培养出烟曲霉。胸部影像左肺空洞内结节逐渐增大，演变为曲菌球，空气新月征。目前每三月定期复诊，随诊已18个月，左上肺病灶空气新月征逐渐成闭合(见图1)。

图1 术前(2014-02-27)左上肺大面积高密度影 图2 术后3周患者发热(2014-04-13)左上肺可见网格影和条索影 图3 伏立康唑口服8天(2014-04-22)左上肺空洞，内壁不光整 图4 第一次化疗前(2014-06-06)左上肺薄壁空洞，内有结节状高密度影

图5 第三次化疗前(2014-08-06)左上肺薄壁空洞，内结节增大，形成新月征 图6 第四次化疗后21天(2014-09-24)左上肺新月征，内结节逐渐缩小 图7 第四次化疗后4个月(2015-01-06)左上肺空气新月征逐渐闭合 图8 第四次化疗后8个月(2015-05-04)左上肺呈不规则高密度影，空气新月征完全闭合

讨 论

按照该患者术后临床治疗过程，大概可分为以下三个阶段：第一阶段(术后肺部感染阶段)：患者术后3周出现发热，淋巴细胞绝对值降低。痰病原学检查细菌、真菌和抗酸杆菌无阳性结果，真菌-D葡聚糖试验阳性，C反应蛋白、降钙素原均升高，胸部CT起初表现为网格样毛玻璃密度影、条索影；经抗细菌治疗后临床症状不缓解，胸部CT左肺上野可见团块状密度增高影，边界不清，密度不均，内有厚壁空洞，可见液平面，左肺中野可见片絮影，呈左肺脓肿空洞，经伏立康唑抗真菌治疗后，患者体温恢复正常，左残肺上部厚壁空洞逐渐演变为薄壁空洞。第二阶段(术后辅助化疗阶段)：患者术后分期为ⅡA期鳞癌，2个月后临床无发热、咳嗽等感染症状，血常规、降钙素原、真菌-D葡聚糖试验阴性，痰多次培养出曲霉菌，影像呈左肺薄壁空洞，考虑侵袭性曲霉菌病，但不完全排除肺部肿瘤复发，故行术后辅助化疗。因合并侵袭性肺曲霉菌病，化疗药物可能会引起骨髓抑制，导致白细胞下降，曲霉菌感染播散，化疗方案选择吉西他滨单药化疗4周期。虽然痰培养出曲霉菌，但临床无感染征象，胸部影像表现为曲菌球，暂时可不抗真菌治疗[1]。患者术后影像很快出现空洞，内有结节，需鉴别是肿瘤复发还是真菌感染引起的空洞。患者拒绝做气管镜或肺穿刺检查，临床确诊有一定的困难。因此从影像上鉴别空洞为肿瘤复发还是真菌感染尤为重要。国内外已有许多CT影像与病理的对照研究证实，分叶、毛糙(毛刺、棘状突起和锯齿征)、密度不均(空泡、支气管充气、磨玻璃密度等)、胸膜凹陷、血管聚集等征象与恶性结节相关，而边缘光滑、密度均匀、钙化灶与卫星灶等与良性病变相关。空洞性肺癌以鳞癌居多，其次为腺癌和大细胞癌，癌性空洞的典型CT表现为厚壁或壁薄厚不均，内壁凹凸不平，或成结节状，外壁成波浪状或分叶状。周围性肺癌的边缘多清晰，一般无晕轮征[2]。侵袭性肺曲霉菌病，影像上典型表现为多发或单发的结节、低密度征、晕征、CT血管造影征(结节边缘血管截断)、空气新月征等[3]。本例患者在抗真菌治疗后，病灶逐渐由厚壁空洞演变为薄壁空洞，第三次化疗前影像上即出现曲霉菌典型表现：空气新月征。 第三阶段(随访阶段)：患者自四次化疗结束后至今，随访无发热、咳嗽等症状，监测痰病原学真菌培养阴性、血常规、降钙素原正常、真菌-D葡聚糖试验阴性， 2015-05-04胸部影像复查示左上肺病灶缩小，空气新月征基本闭合，无肿瘤复发依据。

综上所述，该患者特点是合并肺曲霉感染的肺癌，术后行辅助化疗过程中并未出现真菌感染的播散，究其原因，可能与以下方面有关。① 单药化疗方案，非标准联合方案。2015非小细胞肺癌NCCN指南指出：对于ⅡA期NSCLC术后,临床上可以观察，但如存在高危因素，如神经内分泌肿瘤，侵犯血管、脏层胸膜、期形切除，肿瘤大于4cm等情况，可以选择再次手术或标准方案化疗，标准化疗方案为顺铂+吉西他滨4周期化疗[4]。吉西他滨为核苷酸还原酶抑制剂，在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷酸激酶磷酸化，转换成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)，发挥抗肿瘤作用，单药治疗NSCLC的有效率为21%,中位生存期为8-10个月[5]。吉西他滨单药化疗免疫抑制作用弱，从化疗过程血象变化可以看出，白细胞计数一直在正常范围内，未出现骨髓抑制现象，吉西他滨单药方案在这种情况下应用是相对安全的，未引起真菌感染的播散。② 患者的自身免疫功能的变化。患者术后短期出现肺侵袭性曲霉菌感染，考虑与肿瘤、手术创伤致免疫功能进一步降低相关。而患者在短期应用抗真菌药后，感染迅速纠正，真菌感染局限，形成曲菌球，甚至在应用化疗药物后也并未出现曲菌感染播散或成侵袭状态，表明与术后机体免疫功能恢复有关。本例患者术后感染、发热时监测中性粒细胞比例偏高，随着感染控制，中性粒细胞比例也逐渐恢复正常，这对促进曲菌球的形成有一定的帮助。曲菌球多生长在肺有基础病的地方，如结核或脓肿，这种类型曲霉病由真菌菌丝、血栓和白细胞三方面缠绕成团状物[6]。熊建球, 何虹等指出[7]：肿瘤化疗患者真菌感染与外周血白细胞数的多少呈负相关, 感染的预后也与白细胞数有关。肿瘤化疗除会直接损伤患者机体免疫功能外, 还会抑制患者骨髓造血功能, 导致患者外周血白细胞数明显下降, 白细胞数降低是真菌感染的主要原因, 外周血白细胞<1×109/L 持续≥1 周是全身真菌感染的主要发病机制, 且有全身播散的可能。本例患者在2014-06-10至2014-09-03化疗期间，白细胞波动在5.19*109/L-8.57*109/L之间，中性粒细胞绝对计数波动在2.89*109/L-6.63*109/L之间，一直未下降。这一点可能是经历4周期单药化疗后，曲霉菌感染未播散的重要原因。③ 化疗时机的选择。本患者选择化疗时胸部影像已表现为薄壁空洞，内有小结节，有形成空气新月征趋势，空气新月征是肺曲霉菌病的晚期征象，于恢复期及中性粒细胞白细胞计数恢复中出现[3]。在这个时候选择化疗，临床上相对比较安全。因侵袭性曲霉病，通常患有肿瘤、AIDS、白血病、器官移植、化疗或其他发生引起白细胞数量下降的事件或状况。在这种状况下，真菌破坏或侵犯体内组织。最常见感染部位是肺，但也能感染其他器官，甚至在体内播散(通常是感染肾和脑)[6]。因此在侵袭性曲霉菌病早期，病灶尚未局限时选择化疗，可能会导致曲霉菌感染的播散。

从这个病例中，对于肺癌术后合并真菌感染的患者，在真菌感染控制的情况下，白细胞恢复正常，选择单药化疗方案，是患者合适的临床治疗策略。

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2016-06-24]