郜娜娜 马馨 贺新爱

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，多数患者就诊时已属中晚期，手术难以达到根治性治疗，且术后短期内易复发转移，临床上对于术后复发及晚期胃癌患者多采用多学科参与的综合治疗，联合化疗是其中重要的治疗手段，但预后不佳，5年生存率往往低于20%［1-2］。多西他赛和替吉奥联合方案作为晚期胃癌标准治疗方案之一，已广泛应用于临床。近年来，联合化疗在晚期胃癌治疗中的疗效并不理想。多数研究表明胃癌组织中环氧合酶 2（cylooxygenase-2，COX-2）高表达可影响患者预后［3］，选择性COX-2抑制剂在体外可抑制胃癌细胞增殖和迁移，杀伤肿瘤细胞，增强常规化疗药物的疗效［3-5］。Mcgettigan 等［6］分析认为常规应用塞来昔布不增加心血管疾病的发生率，但由于潜在的胃肠道出血风险，很大程度上阻碍COX-2抑制剂在抗肿瘤领域进一步应用和研究。本研究采用选择性COX-2抑制剂塞来昔布联合多西他赛和替吉奥方案治疗晚期胃癌，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2013年6月至2015年6月于我院肿瘤内科住院的晚期胃癌患者为研究对象，纳入标准：⑴经组织病理学或细胞学检查确诊；⑵预计生存期＞3个月；⑶KPS评分≥80分；⑷影像学检查资料齐全，根据RECIST评价标准至少有1个可测量病灶；⑸既往未接受过放疗、化疗或接受化疗患者的末次治疗时间至今间隔大于3个月；⑹治疗前心电图、肝肾功能、血常规检查均正常。共50例患者符合标准纳入研究，随机分为试验组和对照组，每组25例，试验组男性15例，女性10例，年龄34～72岁，平均年龄53岁；肿瘤TNM分期：Ⅲb期17例，Ⅳ期8例；肿瘤原发部位：胃窦12例，胃体13例；病理类型：腺癌21例，其他4例。对照组男性13例，女性12例，年龄33～71岁，平均年龄51岁；肿瘤TNM分期：Ⅲb期15例，Ⅳ期10例；肿瘤原发部位：胃窦11例，胃体14例；病理类型：腺癌22例，其他3例。两组患者性别、年龄、肿瘤临床分期、发病部位、病理类型等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意，并签署化疗知情同意书。

1.2 治疗方案

两组均采用多西他赛联合替吉奥方案化疗，具体用药方法如下：多西他赛75 mg/m2，静脉输注2 h，第1天；替吉奥胶囊剂量根据体表面积个体化治疗：⑴体表面积（S）＜1.25 m2，40 mg po，bid；⑵1.25 m2≤S＜1.5 m2，50 mg，po，bid；⑶S≥1.5 m2，60mg，po，bid；口服14 d，休息7 d，21 d为1个周期，2个周期为1个疗程；试验组于治疗当日应用塞来昔布（西乐葆）400 mg，2次/d，饭后口服，直至病情进展或出现严重不良反应不能耐受，否则期间不减少塞来昔布口服剂量。所有患者完成2个周期化疗后评估临床疗效、不良反应和生活质量。对于疾病有效且稳定的患者继续原方案治疗6个周期，停药后门诊或住院随访，随访时间从化疗开始至死亡、失访或随访结束，随访截至2015年6月，统计无疾病进展生存期（progressive-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。PFS定义为随机分组治疗开始至疾病进展或死亡的时间。OS定义为随机治疗开始至死亡或末次随访的时间。化疗治疗前常规应用5-HT受体拮抗剂预防性止吐治疗，同时复查血常规，Ⅲ度及其以上骨髓抑制者给予粒细胞刺激因子治疗。

1.3 疗效评价

按照WHO实体瘤评判标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。不良反应评判按照WHO急性亚急性毒性表现分度标准，分0～Ⅳ度。生活质量评分参照Kamosky法评估，改善：与治疗前相比，治疗后提高＞10分；下降：降低＞10分；稳定：提高或降低≤10分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用独立样本t检验进行比较，生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异比较行log-rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

2个周期化疗治疗后，试验组获CR 0例，PR 15例，SD 9例，PD 1例，RR为60%，DCR为96%；对照组获CR 0例，PR 13例，SD 10例，PD 2例，RR为52%，DCR为92%，两组RR和DCR比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 不良反应

两组主要不良反应主要有血液学毒性、消化道反应、肝功能损害、口腔黏膜炎、末梢神经炎等，未发现消化道出血者。以0～Ⅰ度为主，不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 两组患者主要不良反应的比较（n）

图1 试验组与对照组无疾病进展生存曲线

图2 试验组与对照组总生存曲线

2.3 生活质量比较

治疗后，试验组患者生活质量改善15例，稳定8例，下降2例，改善率为60%；对照组患者生活质量改善8例，稳定13例，下降4例，改善率为32%，两组改善率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 生存情况

两组患者均出现疾病进展，试验组中位PFS为7.6个月（95%CI：7.2～7.9个月），对照组为6.3个月（95%CI：5.8～6.3个月），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

截至随访日期，全组50例患者失访2例，随访率为96%；48例患者中存活17例，死亡31例。试验组中位OS为13.6个月（95%CI：12.4～14.7个月）；对照组中位 OS为 12.2个月（95%CI：10.0～14.3个月），两组比较差异无统计学意义（χ2＝1.003，P＝0.317），见图 2。

3 讨论

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率呈上升趋势，晚期胃癌以化疗为主要治疗手段，但无统一的“金标准”方案，常采用联合化疗，如多西他赛联合替吉奥方案［7］。塞来昔布作为选择性COX-2抑制剂，具有解热、抗炎、镇痛等作用。在近年研究［8-10］中显示了多种抗肿瘤效果，可能与通过抑制COX-2诱导前癌物质活化、诱导肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤细胞侵袭能力及免疫抑制等作用有关，具体机制尚需进一步研究证实。黄茂涛等［11］研究发现应用塞来昔布联合奥曲肽，有助于抑制胃癌细胞在人体内转移。冉俊涛等［12］采用塞来昔布对胃癌患者进行术前短期干预，发现可显著下调E-cadherin表达，推测其可能改善患者预后。多项研究［4，13］亦发现替吉奥联合塞来昔布治疗晚期胃癌安全、有效，且可改善患者机体免疫功能，耐受性良好。

本研究纳入50例晚期胃癌患者，对照组采用多西他赛联合替吉奥方案化疗，试验组在对照组的基础上加用口服C0X-2抑制剂塞来昔布，结果显示，1个疗程治疗后，试验组有效率和疾病控制率均略高于对照组，但差异无统计学意义。不良反应方面，两组均出现血液学毒性、消化道反应、肝功能损害、口腔黏膜炎、末梢神经炎等不良反应，但均以0～Ⅰ度为主，差异无统计学意义，且均未出现COX-2抑制剂潜在的消化道出血不良反应和化疗相关性死亡，说明多西他赛+替吉奥联合塞来昔布治疗晚期胃癌可获得较好的近期疗效，且不增加不良反应，具有一定安全性。进一步通过随访发现，试验组中位PFS高于对照组；中位OS（13.6个月）略高于对照组（12.2个月），但差异无统计学意义。对于试验组PFS优势未能转换为OS获益，考虑可能与本研究观察例数较少及中位PFS评价的主观偏移有关。

综上所述，塞来昔布联合多西他赛和替吉奥方案可改善晚期胃癌患者生活质量，获得良好的近期疗效，具有一定安全性，同时可延长PFS，但OS未明显获益。由于本研究观察例数较少，数据有一定局限性，有关结论尚需进一步研究证实。

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