郭兆华

口服避孕药中孕激素的应用进展

郭兆华

口服避孕药（OC）自上个世纪上市以来，已有半个多世纪的应用历史。随着研究的不断深入，当前OC研究进展以开发新型孕激素、降低雌激素剂量及发展多相型口服避孕药等为主。OC作为简便、效果显著的避孕方式，在全球范围内应用广泛，其有效成分以合成雌激素与孕激素为主，但OC不同则主要与孕激素有关。

口服避孕药；孕激素；发展；趋势；进展

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.01.030

口服避孕药（oral contraceptives,OC）属于较常用的避孕方式，不仅效果可靠，而且不良反应较少，应用极为广泛。上世纪60年代第一个复方口服避孕药Enovid问世后，经不断研究与探索，之后出现了雌激素更低的避孕药与新型孕激素，使其不良反应进一步降低，且避孕效果也有所提高。OC含有孕激素与合成雌激素，合成雌激素为炔雌醚与炔雌醇，而孕激素种类与性能不同，组成的避孕药也不同，但具体作用机制为抑制排卵、改变输卵管蠕动与宫颈黏液稠度，甚至可改变子宫内膜形态与功能等[1]。由此可见，OC中孕激素占据着十分重要的地位，为了进一步探讨OC中孕激素的应用情况，本研究就其应用进展进行探讨，现综述如下。

1 OC发展状况

自1960年第1种OC问世后，经50多年的研究与探索OC出现了更多新品种，其以高效、方便及可逆等优势得到广泛应用，其发展可从以下几个方面分析：

1.1 减少雌激素剂量 首次面世的OC Enovid中雌激素以炔雌醇甲醚为主，约为150 μg，等同于各类OC含炔雌醇150 μg，其含量偏高，可能导致较多不良反应，尤其是增加了心血管疾病的发生风险[2]。为了减少不良反应，需尽量减少雌醇剂量。1969年英国药品安全委员会认为OC中炔雌醇含量不宜超过50 μg，1973年出现了1种炔雌醇含量为30 μg的OC[3]，之后逐渐得到广泛应用。目前则以复方左炔诺孕酮、妈富隆等为主，国内研发的OC炔雌醇含量则为30 μg或35 μg。近年来，出现了炔雌醇含量低于20 μg的超低剂量OC，如去氧孕烯焕雌醇片（美欣乐）。

1.2 研发新型孕激素 目前，新型孕激素主要有3种，包括17-α羟基孕酮、17-α螺甾内酯及19-去甲基睾酮类衍生物。国内生产的2号避孕药所含的达英-35与甲地孕酮中醋酸环丙孕酮则属于17-α羟基孕酮类衍生物，有较强抗雌激素作用，除了有避孕作用外，治疗妇科疾病、溢脂性皮肤病临床效果显著。复方屈螺酮中孕激素则属于17-α螺甾内酯类衍生物，醛固酮拮抗作用比天然孕酮高20多倍[4]，而且还具有抗雄激素作用。国产1号避孕药炔诺酮、左炔诺孕酮均属于19-去甲基睾酮类衍生物，孕激素活性一代比一代强，尤其是第三代孕二烯酮基本无雄激素活性。

1.3 发展多相型 根据月经变化趋势而研发的多相型OC，这种口服避孕药则是模拟正常月经周期雌孕激素变化趋势研制的[5]，在同一周期将口服药片分为双相片或三相片。复方左炔诺孕酮三相片则属于首个上市的多相型OC，其孕激素总量比单相片要低40％，不仅确保了避孕效果，而且可提高产品的安全性，甚至能更好地控制月经周期[6]。

2 新一代OC中孕激素的应用

目前，OC新一代，即第三代，属于目前最为新型的OC，而且被学者研究证实其药理性质更接近天然孕激素[7]。无论从周期控制效果还是从有效性、不良反应等方面来看，接受第三代OC处理后患者均有不错的可接受性。含有新一代孕激素的OC与前两代相比，在半年、1年内有更好地持续利用率，即使是一些患者未能完全按照医嘱服药，但依旧保持了有效性。此外，第三代OC的高效性主要体现在仅有少数妊娠案例，而且这些案例最终被证实基本都是自身原因造成的避孕失败，而非药物应用失效，因为这些案例并未按照规范标准服药[8]。总的来说，含有第三代孕激素的OC除了效果明显，而且不良反应发生率低，对痤疮与经前期综合征均有不错效果[9]，可明显改善育龄期女性生命质量。本研究就简要分析如下4种含有新一代孕激素的OC的应用情况。

2.1 屈螺酮 属于17-α螺甾内酯类衍生物，研究证实屈螺酮与盐皮质激素受体具有高度亲和力，从而可达到拮抗盐皮质激素的效果，甚至可以预防体重增加[10]。口服OC后，女性血压会明显升高，主要原因为避孕药中雌激素可使血管液体向组织间隙转移，造成血液循环含量降低，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关功能提高，增加了水钠潴留，使血压呈升高趋势。屈螺酮因有抗盐皮质激素活性，可以对抗雌激素引发的水钠潴留，从而避免血压增高。此外，屈螺酮与孕酮相似，对盐皮质激素受体与孕激素受体均有高度亲和力，对雄激素受体则有拮抗作用，但不会影响糖皮质激素受体与雌激素受体，从而使屈螺酮升华性能、药理性能等同于天然孕激素[11]。欧洲上市的单相复方OC Yasmin含有3 mg屈螺酮和0.03 mg乙炔雌二醇，Pearl指数0.09，相比其他OC明显更低，而且不会影响脂肪代谢与糖耐量，相比去氧孕烯类制剂，可很好地维持或降低体重。

2.2 去氧孕烯 主要是在d-乙基炔诺酮第11位上添加甲基，对孕激素受体具有较强亲和力，能抑制促性腺激素分泌，抗雄激素活性也较强，而且无雌激素活性，不过有轻微蛋白同化与雄激素活性作用。有学者[12]通过研究证实去氧孕烯能使高密度脂蛋白含量上升，而促使低密度脂蛋白含量下降，同时可提高组织对胰岛素的敏感性，有利于心血管健康；服用去氧孕烯后会使妇女血液中性激素结合球蛋白升高，而睾丸酮含量会明显降低；甚至一些女性服用后原有的痤疮症状会明显减轻或消失。去氧孕烯焕雌醇片（妈富隆）中含有0.03 mg乙炔雌二醇与0.15 mg去氧孕烯，其具有良好的周期控制性。

2.3 孕二烯酮 属于新一代孕激素，其结构和天然黄体酮较相似，属于LNG 15位上引入双键衍生物，除了可以显著提高孕激素活性，还可以与孕激素受体产生较强亲和力，且比LNF高3倍[13]。根据这种特性，即便是以小剂量应用在临床中，也能起到良好的抑制排卵作用，且无任何雌激素活性，兼有良好抗雌激素活性与轻微雄激素活性，而生物利用度则趋于100％，相比LNG吸收更完全，是目前唯一一种无需代谢就能发挥作用的孕激素。

2.4 诺孕酯 属于d-乙基炔诺酮第17位乙酰基置换第3位肟基，具有较强抑制排卵与抗雌激素效果，但无任何雄激素活性[14]。目前，临床中的Cilest含有诺孕酯0.25 mg与去氧孕烯0.035 mg，Camila等研究[15]中证实避孕效果显著。此外，诺孕酯不仅拥有较强孕激素活性与抗雌激素作用，而且对糖代谢基本无任何影响，脂代谢为中性，这种特性可减少心血管疾病的发生率，安全性较高，相比前述3种第三代孕激素而言，稳定性与安全性更高。

3 结束语

OC属于常见避孕药物，其中孕激素发挥着重要作用，是一种安全与有效的药物，且应用简单方便，已得到广泛应用。但OC也存在一定缺点，如可能会影响血液系统，甚至会影响糖代谢与脂质代谢等。基于此，各国学者均在不断研究新型孕激素类OC，尤其是在改变药物剂量与给药方式方面。第三代OC以其疗效明显，不良反应少，受到了国外患者的青睐。国内因多鼓励长效避孕措施，故而OC应用率较低。但是，随着近年计划生育与优生优育的不断推广，OC的应用将逐渐广泛起来。

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辽宁省瓦房店市计划生育技术服务站，辽宁大连 116300

郭兆华（1981.3-），本科学历，主管药师。研究方向：药学