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口服避孕药中孕激素的应用进展

2017-01-26郭兆华

中国药物经济学 2017年1期
关键词:炔雌醇避孕药孕激素

郭兆华

口服避孕药中孕激素的应用进展

郭兆华

口服避孕药(OC)自上个世纪上市以来,已有半个多世纪的应用历史。随着研究的不断深入,当前OC研究进展以开发新型孕激素、降低雌激素剂量及发展多相型口服避孕药等为主。OC作为简便、效果显著的避孕方式,在全球范围内应用广泛,其有效成分以合成雌激素与孕激素为主,但OC不同则主要与孕激素有关。

口服避孕药;孕激素;发展;趋势;进展

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.01.030

口服避孕药(oral contraceptives,OC)属于较常用的避孕方式,不仅效果可靠,而且不良反应较少,应用极为广泛。上世纪60年代第一个复方口服避孕药Enovid问世后,经不断研究与探索,之后出现了雌激素更低的避孕药与新型孕激素,使其不良反应进一步降低,且避孕效果也有所提高。OC含有孕激素与合成雌激素,合成雌激素为炔雌醚与炔雌醇,而孕激素种类与性能不同,组成的避孕药也不同,但具体作用机制为抑制排卵、改变输卵管蠕动与宫颈黏液稠度,甚至可改变子宫内膜形态与功能等[1]。由此可见,OC中孕激素占据着十分重要的地位,为了进一步探讨OC中孕激素的应用情况,本研究就其应用进展进行探讨,现综述如下。

1 OC发展状况

自1960年第1种OC问世后,经50多年的研究与探索OC出现了更多新品种,其以高效、方便及可逆等优势得到广泛应用,其发展可从以下几个方面分析:

1.1 减少雌激素剂量 首次面世的OC Enovid中雌激素以炔雌醇甲醚为主,约为150 μg,等同于各类OC含炔雌醇150 μg,其含量偏高,可能导致较多不良反应,尤其是增加了心血管疾病的发生风险[2]。为了减少不良反应,需尽量减少雌醇剂量。1969年英国药品安全委员会认为OC中炔雌醇含量不宜超过50 μg,1973年出现了1种炔雌醇含量为30 μg的OC[3],之后逐渐得到广泛应用。目前则以复方左炔诺孕酮、妈富隆等为主,国内研发的OC炔雌醇含量则为30 μg或35 μg。近年来,出现了炔雌醇含量低于20 μg的超低剂量OC,如去氧孕烯焕雌醇片(美欣乐)。

1.2 研发新型孕激素 目前,新型孕激素主要有3种,包括17-α羟基孕酮、17-α螺甾内酯及19-去甲基睾酮类衍生物。国内生产的2号避孕药所含的达英-35与甲地孕酮中醋酸环丙孕酮则属于17-α羟基孕酮类衍生物,有较强抗雌激素作用,除了有避孕作用外,治疗妇科疾病、溢脂性皮肤病临床效果显著。复方屈螺酮中孕激素则属于17-α螺甾内酯类衍生物,醛固酮拮抗作用比天然孕酮高20多倍[4],而且还具有抗雄激素作用。国产1号避孕药炔诺酮、左炔诺孕酮均属于19-去甲基睾酮类衍生物,孕激素活性一代比一代强,尤其是第三代孕二烯酮基本无雄激素活性。

1.3 发展多相型 根据月经变化趋势而研发的多相型OC,这种口服避孕药则是模拟正常月经周期雌孕激素变化趋势研制的[5],在同一周期将口服药片分为双相片或三相片。复方左炔诺孕酮三相片则属于首个上市的多相型OC,其孕激素总量比单相片要低40%,不仅确保了避孕效果,而且可提高产品的安全性,甚至能更好地控制月经周期[6]。

2 新一代OC中孕激素的应用

目前,OC新一代,即第三代,属于目前最为新型的OC,而且被学者研究证实其药理性质更接近天然孕激素[7]。无论从周期控制效果还是从有效性、不良反应等方面来看,接受第三代OC处理后患者均有不错的可接受性。含有新一代孕激素的OC与前两代相比,在半年、1年内有更好地持续利用率,即使是一些患者未能完全按照医嘱服药,但依旧保持了有效性。此外,第三代OC的高效性主要体现在仅有少数妊娠案例,而且这些案例最终被证实基本都是自身原因造成的避孕失败,而非药物应用失效,因为这些案例并未按照规范标准服药[8]。总的来说,含有第三代孕激素的OC除了效果明显,而且不良反应发生率低,对痤疮与经前期综合征均有不错效果[9],可明显改善育龄期女性生命质量。本研究就简要分析如下4种含有新一代孕激素的OC的应用情况。

2.1 屈螺酮 属于17-α螺甾内酯类衍生物,研究证实屈螺酮与盐皮质激素受体具有高度亲和力,从而可达到拮抗盐皮质激素的效果,甚至可以预防体重增加[10]。口服OC后,女性血压会明显升高,主要原因为避孕药中雌激素可使血管液体向组织间隙转移,造成血液循环含量降低,同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关功能提高,增加了水钠潴留,使血压呈升高趋势。屈螺酮因有抗盐皮质激素活性,可以对抗雌激素引发的水钠潴留,从而避免血压增高。此外,屈螺酮与孕酮相似,对盐皮质激素受体与孕激素受体均有高度亲和力,对雄激素受体则有拮抗作用,但不会影响糖皮质激素受体与雌激素受体,从而使屈螺酮升华性能、药理性能等同于天然孕激素[11]。欧洲上市的单相复方OC Yasmin含有3 mg屈螺酮和0.03 mg乙炔雌二醇,Pearl指数0.09,相比其他OC明显更低,而且不会影响脂肪代谢与糖耐量,相比去氧孕烯类制剂,可很好地维持或降低体重。

2.2 去氧孕烯 主要是在d-乙基炔诺酮第11位上添加甲基,对孕激素受体具有较强亲和力,能抑制促性腺激素分泌,抗雄激素活性也较强,而且无雌激素活性,不过有轻微蛋白同化与雄激素活性作用。有学者[12]通过研究证实去氧孕烯能使高密度脂蛋白含量上升,而促使低密度脂蛋白含量下降,同时可提高组织对胰岛素的敏感性,有利于心血管健康;服用去氧孕烯后会使妇女血液中性激素结合球蛋白升高,而睾丸酮含量会明显降低;甚至一些女性服用后原有的痤疮症状会明显减轻或消失。去氧孕烯焕雌醇片(妈富隆)中含有0.03 mg乙炔雌二醇与0.15 mg去氧孕烯,其具有良好的周期控制性。

2.3 孕二烯酮 属于新一代孕激素,其结构和天然黄体酮较相似,属于LNG 15位上引入双键衍生物,除了可以显著提高孕激素活性,还可以与孕激素受体产生较强亲和力,且比LNF高3倍[13]。根据这种特性,即便是以小剂量应用在临床中,也能起到良好的抑制排卵作用,且无任何雌激素活性,兼有良好抗雌激素活性与轻微雄激素活性,而生物利用度则趋于100%,相比LNG吸收更完全,是目前唯一一种无需代谢就能发挥作用的孕激素。

2.4 诺孕酯 属于d-乙基炔诺酮第17位乙酰基置换第3位肟基,具有较强抑制排卵与抗雌激素效果,但无任何雄激素活性[14]。目前,临床中的Cilest含有诺孕酯0.25 mg与去氧孕烯0.035 mg,Camila等研究[15]中证实避孕效果显著。此外,诺孕酯不仅拥有较强孕激素活性与抗雌激素作用,而且对糖代谢基本无任何影响,脂代谢为中性,这种特性可减少心血管疾病的发生率,安全性较高,相比前述3种第三代孕激素而言,稳定性与安全性更高。

3 结束语

OC属于常见避孕药物,其中孕激素发挥着重要作用,是一种安全与有效的药物,且应用简单方便,已得到广泛应用。但OC也存在一定缺点,如可能会影响血液系统,甚至会影响糖代谢与脂质代谢等。基于此,各国学者均在不断研究新型孕激素类OC,尤其是在改变药物剂量与给药方式方面。第三代OC以其疗效明显,不良反应少,受到了国外患者的青睐。国内因多鼓励长效避孕措施,故而OC应用率较低。但是,随着近年计划生育与优生优育的不断推广,OC的应用将逐渐广泛起来。

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辽宁省瓦房店市计划生育技术服务站,辽宁大连 116300

郭兆华(1981.3-),本科学历,主管药师。研究方向:药学

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