李平 郝东阳 朱红梅 温海

(1.国防科大军干所卫生所，长沙 410074；2.空军汉口王家敦干休所卫生所，武汉 430032；3.中国人民解放军海军军医大学附属长征医院皮肤科，上海 200003)

·综述·

ICU常见机会性真菌感染

李平1郝东阳2朱红梅3温海3

(1.国防科大军干所卫生所，长沙 410074；2.空军汉口王家敦干休所卫生所，武汉 430032；3.中国人民解放军海军军医大学附属长征医院皮肤科，上海 200003)

重症监护室 (ICU)收治的患者多数都有免疫功能受损，是真菌感染的易感人群，这类人群发生真菌感染后病情严重，预后较差。ICU常见的机会性真菌感染有念珠菌、曲霉菌、隐球菌、马尔尼菲蓝状菌和组织胞浆菌等，主要与艾滋病、器官移植、恶性肿瘤、使用皮质类固醇激素和免疫抑制剂等因素相关，这些真菌感染临床症状常无特异性，容易被忽视而延误诊治。因此，熟悉ICU常见真菌感染的诊治原则，确保早期诊断和及时治疗，是降低真菌感染发生率和死亡率的关键。

ICU；真菌感染；诊断；治疗

近年来，随着ICU免疫功能低下患者的增多，真菌感染的发生率也越来越高，与细菌感染相比，真菌感染较少见但是死亡率高很多。临床上真菌感染常被称为机会性感染或侵袭性真菌感染，这些感染较少发生于免疫功能健全的个体，多发生于免疫功能低下的患者，本文主要综述ICU较为常见的5种真菌感染的诊治。

1 概 述

在我国，常见的机会性真菌有念珠菌、曲霉菌、隐球菌、马尔尼菲蓝状菌等[1]。随着艾滋病患者的增多，晚期因严重感染多需在ICU观察，因此与艾滋病相关的真菌感染在ICU中会越来越多。目前我国ICU患者中最常见真菌感染的病原体是白念珠菌，艾滋病患者的黏膜念珠菌病85%都由白念珠菌引起[1]。CD4计数低、高血糖、皮质类固醇和抗生素的使用是念珠菌感染的危险因素。研究表明，入住ICU 1周以上，约有1/2～2/3的患者可检测到念珠菌的定植[2]。ICU侵袭性肺曲霉病的病例 (invasive pulmonary aspergillosis,IPA)并不少见，常见于严重免疫缺陷患者，其发病率在0.017%～6.9%，病死率在46%～95%，其临床与影像学表现不典型，诊断困难[3]。除恶性肿瘤、器官移植外，慢性阻塞性肺疾病已成为IPA的第3位易患因素[4]。隐球菌也是常见的致病真菌，国内ICU隐球菌病的病例报道也不少[5-6]。目前在免疫抑制患者中隐球菌感染的发病率约为5%～10%，在艾滋病患者中隐球菌感染率可以高达30%，在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一左右[7]。此外，化疗、器官移植和正在接受治疗的类风湿关节炎的患者也是隐球菌病的高发人群[8]。马尔尼菲蓝状菌也是我国的常见机会性真菌，过去被认为是一种地方病，目前已经突破地方病的区域界限向非疫区扩散[9]，其发病主要与艾滋病相关，也可侵犯正常人。恶性肿瘤、器官移植、皮质类固醇的使用也是其危险因素[9-10]。组织胞浆菌病的发生与艾滋病密切相关，尤其是未能获得抗逆转录病毒治疗的患者[11]。组织胞浆菌病在我国比较少见，在ICU中偶有感染病例的报道[12]。

2 ICU常见真菌感染的诊治

2.1 念珠菌

念珠菌是ICU深部真菌感染最常见的病原菌[1,13]，侵袭性念珠菌病是ICU威胁生命的严重并发症，死亡率很高。侵袭性念珠菌病多由白念珠菌所致[1]，致病性的非白念珠菌如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等引起的侵袭性感染的发病率持续升高。侵袭性念珠菌病早期诊断很困难，导致延误抗真菌治疗，并影响患者的预后[11]。

临床表现 念珠菌常存在于正常人的口腔、咽喉、阴道和胃肠道中，是人体最大的真菌正常菌群，平时不致病，当机体免疫功能受损就会增殖并引起感染症状。口咽部的念珠菌感染被称为鹅口疮，常见于婴幼儿。典型表现是舌和其他口腔黏膜上可见白色斑膜，形似奶块，擦去斑膜，可见红色创面[11]。外阴阴道念珠菌病最常见症状是阴道灼热瘙痒、白带多，外观呈“奶酪”或豆渣样，也可有尿频、尿痛等症状[11]。

侵袭性念珠菌病临床表现无特异性，最常见的是念珠菌血症，常表现为抗生素治疗后不能改善的寒战和发烧。如果未经治疗，这种机会性感染可以快速传播到心脏、大脑、眼睛、骨骼和关节而导致播散性感染，预后差[13]。

诊断和治疗 口咽念珠菌病是基于临床表现诊断的，因为念珠菌是口咽部位的正常菌群，所以培养物阳性不能作为诊断依据。外阴阴道念珠菌病可通过刮取阴道分泌物样品，镜检可见假菌丝或菌丝与出芽酵母 (芽孢)并存是念珠菌属的特征，必要时可通过真菌培养确诊。侵袭性念珠菌病则常依赖于血培养阳性来确诊[14]。此外，G试验 (1,3-β-D葡聚糖检测)也可作为诊断侵袭性念珠菌病的辅助指标之一。

美国传染疾病学会提出治疗侵袭性念珠菌病的一线药物有两性霉素B、氟康唑和卡泊芬净[15]。由于在肾毒性等安全性方面的优势，氟康唑已作为非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的标准治疗药物。在轻度或中度感染可单次口服氟康唑150 mg，通常在80%～90%的病例中有效[11]，伊曲康唑对念珠菌的体外抗菌活性与氟康唑相仿，由于其治疗侵袭性念珠菌病的临床研究数据甚少，一般用于黏膜念珠菌病的治疗[15]。对于严重病例以及唑类耐药的病例可选用两性霉素B治疗[11]。棘白菌素也通常用于侵袭性念珠菌感染，如卡泊芬净、米卡芬净等，该类药物是中性粒细胞减少念珠菌血症近期有唑类药物使用史者的首选药物。粒细胞缺乏的念珠菌血症患者也可选用两性霉素B脂质体制剂。治疗开始之前，应充分考虑患者的年龄、免疫状态、感染部位和感染严重程度等因素，疗程依赖于症状和体征是否消失以及血培养是否转阴。在某些高危人群中预防性使用抗真菌药物，可降低侵袭性念珠菌病的发病率及病死率[11]。

2.2 曲霉

侵袭性肺曲霉病 (IPA)在ICU中并不少见，临床表现复杂，病情来势凶险，诊断困难，死亡率很高[3]。Patterson等[16]的一项回顾性分析资料揭示，骨髓移植患者IPA的患病率最高 (≥32%)，其次是恶性血液病 (29%)和实体器官移植 (9%)。

临床表现 侵袭性肺曲霉病的早期症状包括发烧、咳嗽、咳痰和咳血，咳血多为痰中带血，可伴有呼吸困难和胸痛，临床表现常不典型，较易忽视[3]。如果高危患者出现肺部症状，临床医生应警惕侵袭性曲霉病引起的肺梗死，通常会导致病情的恶化。晚期临床症状包括癫痫发作或神经功能改变，但这些肺外器官的临床表现较为罕见[11]。

诊断和治疗 血培养对诊断IPA的价值很小，阳性率很低，且多为假阳性，不做为IPA 诊断的可靠依据[17]。半乳糖甘露聚糖 (galactomannan,GM)分部在大多数曲霉和青霉菌的胞壁中，具有抗原性，检测血液中GM的量，敏感性和特异性较其他方法好，但实验准确度只有80%[18]。气道分泌物培养也可以用于IPA的诊断，但是曲霉呼吸道感染和定植的区分非常困难[3]。聚合酶链反应 (PCR)是非常有效的一种诊断方法，具有很高的敏感性，但真菌污染很难控制，容易出现假阳性。影像学表现常见有晕轮征、结节影、团状变、毛玻璃影等[3]，当肺部出现结节或空洞等其他可疑病变时，临床医师应警惕，确保提供及时有效的治疗[11]。

伏立康唑可用于治疗侵袭性曲霉病，伊曲康唑对部分曲霉菌感染也有良好的疗效，棘白菌素类如米卡芬净和阿尼芬净也具有抗曲霉菌的活性[11]。国外推荐对接受化疗的患者进行预防性治疗[11]。国内张敏等研究认为轻、中症肺曲霉病或经验性用药可用伊曲康唑，病情较重者可选择伏立康唑，当患者不能耐受或者其他药物无效时应改为棘白菌素类药物，病情严重者可联合用药。肺曲霉病若频繁或大量出血时应选择手术治疗[19]。

2.3 隐球菌

隐球菌是一种环境腐生菌，新生隐球菌常引起免疫功能受损人群的感染，格特隐球菌也可引起免疫功能正常人群的感染。隐球菌在体外为无荚膜或仅有小荚膜，进入人体内后很快形成厚荚膜，有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加，致病力明显增强[7]。隐球菌最易侵犯中枢神经系统，其次为肺部和皮肤。

临床表现 隐球菌感染最常见的临床表现是脑膜炎或脑膜脑炎[20]，主要临床表现是发热、渐进性头痛、精神和神经症状，随着病情进一步进展可能出现脑神经麻痹和视乳头水肿，甚至出现运动和感觉障碍、小脑功能障碍、癫痫发作和痴呆等临床表现。艾滋病患者合并隐球菌感染则常呈急性或亚急性起病，常合并隐球菌血症和其他机会感染，病情重[7]。肺隐球菌感染的临床表现多种多样，从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征，可以有咳嗽、咳少量黏液痰或血痰，伴发热，亦可出现胸痛、咯血、乏力、盗汗等。艾滋病患者可表现为严重急性下呼吸道感染，有高热、呼吸困难等症状，伴有明显的低氧血症，可发展为急性呼吸衰竭[7]。

诊断和治疗 脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验结果中的任一个阳性都可以确诊隐球菌中枢神经系统感染。经皮肺组织穿刺活检标本等真菌涂片或培养阳性有确诊意义，取自痰、咽拭子或支气管肺泡灌洗液的标本涂片或培养阳性以及血清乳胶凝集试验阳性有临床疑似诊断价值[7]。肺隐球菌感染患者胸部X线及CT表现多样，可表现为单发或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变3种类型[21]。

中枢神经系统隐球菌感染目前推荐分阶段治疗，国内专家推荐的HIV阴性患者的治疗方案为两性霉素B (0.5～1 mg·kg-1·d-1)联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg-1·d-1)诱导治疗至少8周，而后采用氟康唑或伊曲康唑 (200～400 mg/d)巩固治疗至少12周[7]。HIV阳性患者治疗方案稍有不同，两性霉素B (0.7～1 mg·kg-1·d-1)联合氟胞嘧啶 (100 mg·kg-1·d-1)诱导治疗6～10周，而后采用氟康唑200 mg/d终身维持。轻至中度肺部感染可用氟康唑或伊曲康唑 (200～400 mg/d)治疗6～12个月，重症患者或合并中枢感染的患者应按照隐球菌性脑膜炎来进行治疗[7]。

2.4 马尔尼菲蓝状菌

马尔尼菲蓝状菌是一种温度依赖性双相真菌，其感染多发生于免疫功能受损的宿主，尤其是艾滋病患者。马尔尼菲蓝状菌病主要流行于东南亚及我国广西、广东地区，随着艾滋病的流行，马尔尼菲蓝状菌感染也逐渐增多，在非流行地区也有感染病例的报道[9]，对与宿主有接触史、在流行区域有生活或旅游史的易感患者应警惕。

临床表现 马尔尼菲蓝状菌病的临床表现不典型，可表现为发热、乏力、淋巴结肿大等全身症状；呼吸系统可有咳嗽、咳痰、咳血、胸痛和呼吸困难等；皮肤损害可有丘疹、结节等，多见于面部及躯干上部，传染性软疣样坏死性丘疹多见于HIV阳性患者；还可以出现骨骼系统、心血管系统、消化系统和中枢神经系统受累，出现骨质破坏、心包炎、肝脾肿大和意识改变等非特异性症状[10,22]。

诊断和治疗 骨髓涂片、皮肤印片或淋巴结活体组织瑞氏染色后可见典型圆形或卵形有明显横隔的细胞，位于巨噬细胞内[10]。而分离培养出马尔尼菲蓝状菌，是确诊该病的金标准，HIV阳性患者的骨髓培养和血培养的阳性率可达70%以上[23]。

艾滋病患者感染马尔尼菲蓝状菌为致死性疾病，未经治疗的患者的死亡率为100%。两性霉素B、酮康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶和氟康唑对马尔尼菲蓝状菌均敏感。美国CDC推荐HIV阳性患者的治疗方案为两性霉素B (0.6 mg·kg-1·d-1)治疗2周，然后改为伊曲康唑400 mg/d继续治疗10周。单用伊曲康唑治疗的方案是伊曲康唑400 mg/d连续治疗8周，然后200 mg/d维持以防复发[23]。何种治疗方案可取得更好的效果、更高性价比和安全性，目前国内外尚无随机、前瞻性治疗实验的报道。

2.5 组织胞浆菌

组织胞浆菌病也叫达林氏病，是一种肉芽肿性疾病，主要通过呼吸道传染。免疫功能正常个体吸入该菌后可以自愈，但免疫功能低下或缺损者，如恶性病、用大量糖皮质激素和免疫抑制剂患者，吸入大量孢子后，形成肺部病灶，可以通过血行和淋巴管播散到肝脏、脾脏、骨髓、肾上腺和胃肠系统等[11]。

临床表现 组织胞浆菌病可表现为肺结节、支气管结石、纤维性纵隔炎或肺炎等，可有发热、咳嗽、胸痛、呼吸短促等类似结核病的症状[10-11]。急性播散型组织胞浆菌病有类似于败血症的临床表现，可有发热、贫血、白细胞减少，常伴肝、脾和淋巴结肿大，部分患者可以出现皮肤损伤如溃疡、结节等[10]。

诊断和治疗 本病不能单凭病史和临床表现作出诊断，血清学试验可协助诊断，但不能区分是既往感染还是现行感染。影像学检查如计算机断层扫描 (CT)和PET检查有诊断价值。通过支气管镜、纵隔镜、可视胸腔镜进行穿刺活检可以确诊[11]，痰尿、血、骨髓胸水及其他分泌物涂片或培养分离出荚膜组织胞浆菌，可以确诊。

无症状感染者可不需要药物治疗，对于播散性、慢性空洞性或系统感染者，应进行抗真菌治疗[10-11]。2007年美国感染病学会 (IDSA)推荐播散型组织胞浆菌病的治疗方案：中重度患者选用两性霉素B脂质体 (3 mg·kg-1·d-1)，1次/d，治疗1～2周，续以伊曲康唑200 mg口服，3次/d，治疗3 d后改为2次/d，治疗至少12个月，轻中度患者可不用两性霉素B治疗，余同中重度患者治疗方案[24]。国外推荐两性霉素B为治疗首选[11]，国内报道以伊曲康唑治疗最多，但对于中重度患者，国内学者建议早期应用两性霉素B[25]。

3 总 结

随着医疗水平的提高，更多患严重疾病的患者和免疫功能低下的患者入住ICU，导致ICU真菌感染的发生率越来越高。发烧和咳嗽是比较常见的临床症状，需要ICU护士在危险患者的评估中保持警惕。ICU的医生可以通过控制患者血糖水平、减少侵入性操作、杜绝抗生素滥用以及对高危患者使用预防性治疗来降低ICU真菌感染的发生率。常见真菌感染的诊治原则是ICU医护人员必须掌握的，以便及时对可疑患者进行真菌培养和抗真菌治疗，降低真菌感染的发生率和死亡率，达到早日康复的目的。

[1] 吴绍熙，郭宁如.中国的机会性真菌感染[J].中国人兽共患病学报,2005,21 (9):812-814.

[2] Vila J,Martinez JA.Infectious diseases in critical care[M].2nd ed.Heidelberg (Germany);Berlin:Springer,2007:29-34.

[3] 刘冬梅，赵蓓蕾.ICU患者侵袭性肺曲霉病的诊断研究进展[J].中国医师进修杂志,2016,39 (2):186-189.

[4] 罗霞.56例肺曲霉病危险因素及临床特征分析[J].临床肺科杂志,2016,21 (12):2280-2282.

[5] 季学闻，吕毅，马锋，等.肝移植术后受体ICU真菌感染的临床分析[J].第四军医大学学报,2006,27(19):1786-1788.

[6] 李秋平，高昕，黄捷婷，等.PNICU内早产儿真菌性败血症临床特点分析[J].临床儿科杂志,2010,28 (6):531-534.

[7] 《中国真菌学杂志》编辑委员会.隐球菌感染诊治专家共识[J].中国真菌学杂志,2010,5(2):65-68.

[8] Zaragoza O,Rodrigues M,DeJesus M,et al.The capsule of the fungal pathogenCryptococcusneoformans[J].Adv Appl Microbiol,2009,68(1):133-216.

[9] 赵国庆，冉玉平，向耘，等.中国大陆马尔尼菲青霉病的临床表现及流行病学特征的系统评价[J].中国真菌学杂志,2007,2 (2):68-72.

[10] 吴志华.临床皮肤性病学[M].1版.北京：人民军医出版社，2011：246-254.

[11] Garbee DD,Pierce SS,Manning J.Opportunistic fungal infections in critical care units[J].Crit Care Nurs Clin North Am,2017,29 (1):67-79.

[12] 赵成松,赵顺英,刘钢,等.非血液肿瘤和儿科重症监护病房内儿童侵袭性真菌病的高危因素分析[J].中华儿科杂志,2013,51 (8):598-602.

[13] Patolia S,Kennedy E,Zahir M,et al.Risk factors for candida blood stream infection in medical ICU and role of colonization-a retrospective study[J].Br J Med Pract,2013,6(1):a618.

[14] Beed M,Sherman R,Holden S.Fungal infections and critically ill adults[J].Contin Educ Anaesth Crit Care Pain,2014,14(6):262-267.

[15] Pappas PC,，Kauffman CA，Andes D,et a1.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis：2009 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2009，48(5):503-535.

[16] Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M,et al.Invasive aspergillosis.Disease spectrum,treatment practices,and outcomes.I3 Aspergillus Study Group[J].Medicine (Baltimore),2000,79(4):250-260.

[17] Kami M,Murashige N,Fujihara T,et al.The mechanism for low yield of blood culture in invasive aspergillosis;the clinical importance of antigen detection tests revisited[J].Bone Marrow Transplant,2005,36(1):85-86.

[18] Zandijk E,Mewis A,Magerman K,et al.False-positive results by the PlateliaAspergillusgalactomannan antigen test for patients treated with amoxicillin-clavulanate[J].Clin Vaccine Immunol,2008,15(7):1132-1133.

[19] 张敏，程德云，王恋，等.肺曲霉病临床诊治53例分析[J].临床荟萃,2012,27 (13):1143-1145.

[20] Vallabhanei S,Haselow D,Lloyd S,et al.Cluster ofCryptococcusneoformansinfections in intensive care unit[J].Emerg Infect Dis,2015,21(10):1719-1724.

[21] Chang WC,Tzao C,Hsu HH,et al.Pulmonary cryptococcosis:comparison of clinical and radiographic characteristics in immunocompetent and immunocompromised patients[J].Chest,2006,129(2):333-340.

[22] Le T,Huu Chi N,Kim Cuc NT,et al.AIDS-associatedPenicilliummarneffeiinfection of the central nervous system[J].Clin Infect Dis,2010,51 (12):1458-1462.

[23] Wong SY,Wong KF.Penicilliummarneffeiinfection in AIDS[J].Patholog Res Int,2011,2011:764293.

[24] Wheat LJ,Freifeld AG,Kleiman MB,et al.Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis:2007 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2007,45(7):807-825.

[25] 于洁，陈明泉，黄玉仙，等.组织胞浆菌病7例分析及文献复习[J].中国感染与化疗杂志,2014,14(5):408-414.

[本文编辑] 卫凤莲

国家自然科学基金 (31470252)

李平，男 (汉族)，博士，主治医师.E-mail:29412621@qq.com

温海,E-mail:wenhai98@sohu.com；朱红梅,E-mail:hmzhu_cn@163.com

R 519

B

1673-3827(2017)12-0248-04

2017-05-06