宋营改 李若瑜 王爱平

(北京大学第一医院皮肤性病科 北京大学真菌和真菌病研究中心 皮肤病分子诊断北京市重点实验室,北京 100034)

·综述·

真菌与变态反应性疾病的相关性

宋营改 李若瑜 王爱平

(北京大学第一医院皮肤性病科 北京大学真菌和真菌病研究中心 皮肤病分子诊断北京市重点实验室,北京 100034)

真菌的孢子和 (或)菌丝经各种途径进入人体后，都有可能引起过敏反应，呼吸道和皮肤是真菌致敏的主要反应器官。该文就常见的致敏真菌、真菌的致敏机制、真菌所致呼吸道和皮肤变态反应性疾病等进行综述。

真菌；呼吸道；皮肤；变态反应性疾病

真菌 (fungi)是广泛分布于自然界的一大类真核微生物，其基本结构包括菌丝和 (或)孢子。真菌的孢子和 (或)菌丝经各种途径进入人体后，都有可能引起过敏反应。呼吸道和皮肤是真菌致敏的主要反应器官，皮肤可表现为癣菌疹、特应性皮炎、荨麻疹、湿疹等；呼吸道可表现为鼻炎、鼻窦炎、哮喘、肺泡炎等。具有特异体质的患者更易发生真菌致敏，如真菌致敏和哮喘发病率、症状严重程度、甚至病死率间存在明显的相关性[1]。较常见的致敏真菌有曲霉、青霉等[1]，近年来也有关于皮肤癣菌与变态反应性疾病相关的病例报道[2]。同一患者常合并多种致敏真菌感染，其危害性日渐引起重视[3]。本文就真菌与变态反应性疾病的相关性进行综述。

1 常见的致敏真菌

所有真菌都可能是致敏原，最常见引起过敏的真菌是在室外、工作场所或住宅中高浓度的真菌。大多数作为致敏原的真菌不能在体温条件下生长，也不能存活在气道中，但耐热真菌如曲霉可以在体温条件下生长，在肺部定植，导致一系列以肺损伤为特征的临床表现。有文献报道，在呼吸道感染中已发现有14个真菌科中的22个菌属，但并不是所有真菌都会诱发过敏[4-6]。最常见的真菌包括链格孢霉 (AlternariaAlternata)、曲霉属 (Aspergillus)、葡萄孢霉 (Botrytiscinerea)、枝孢霉属 (Cladosporium)、副球孢子菌 (Paracoccidioidesbrasiliensis)、镰刀菌属 (Fusarium)和青霉属 (Penicillium)等，至少有80种真菌和呼吸道变态反应性疾病相关，曲霉属最为常见，其中烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉及米曲霉都已证实可引起过敏反应，而烟曲霉居多。皮肤癣菌感染在哮喘、荨麻疹等变态反应性疾病中的作用日渐受到重视，其中毛癣菌属居多[2]。

2 真菌的致敏机制

真菌作为一种抗原物质刺激人体产生抗体能力较低，其遗传特性复杂，形态各异而且多变，这决定了其变应原的复杂性。真菌孢子的抗原性较菌丝强，不同的菌种变应原强弱亦不一样，如曲霉、链格孢霉等较强，易致过敏。与过敏相关的真菌抗原成分主要有蛋白酶、糖苷酶和与真菌代谢相关的一些其他酶类等，真菌可定植于呼吸道，增殖并分泌这些抗原成分，引起过敏反应。真菌的一些蛋白质、多糖、糖蛋白也是重要的抗原成分，可通过IgE介导诱发I型超敏反应[7]。

真菌的孢子和菌丝进入人体后刺激CD4+T细胞分化而产生IgE、IgG抗体，引起I型和Ⅲ型变态反应。真菌蛋白酶激活受体被真菌激活后作用于呼吸道上皮，引起上皮细胞释放多种细胞因子，如PGE2、IL-6、IL-8、TGF-β1等，它们会增强Th2型反应，趋化中性粒细胞引起炎性损伤、气道重塑，使过敏原进入黏膜下层[8]。固有免疫细胞可识别真菌细胞壁的不同组分，释放促炎因子，极大促进Th2型反应，从而加重过敏性哮喘[2，8]。真菌通过有氧或无氧代谢产生一些挥发性有机物，如低分子酒精、乙醛等，可引起气道高反应，促进哮喘发生。

3 真菌与变态反应性疾病

3.1 真菌致皮肤变态反应性疾病

变态反应性皮肤病中的湿疹、特应性皮炎和荨麻疹病因复杂，都可能与吸入真菌孢子有关，且该类患者可伴发其他I型变态反应性疾病，如过敏性鼻炎、哮喘等。临床上发现一些慢性荨麻疹、湿疹患者多合并手足癣，推测慢性皮肤癣菌感染与变态反应性皮肤病密切相关[2]。研究显示，慢性荨麻疹、湿疹合并须发癣菌、特异青霉、烟曲霉感染者，其变应原阳性率显著高于不合并真菌感染者，说明皮肤癣菌感染可能在部分慢性荨麻疹、湿疹的病因学中起重要作用[9]。皮肤癣菌抗原能够被T淋巴细胞识别产生IgE抗体和IgG抗体[2，10]，这些抗体的产生会伴随血管炎和荨麻疹的发生。临床上对部分皮肤癣菌变应原阳性而抗组胺治疗无效的荨麻疹、特应性皮炎、湿疹和哮喘患者进行抗真菌治疗后,患者的过敏症状明显缓解[11-13]。

癣菌疹是由于原发真菌感染灶 (常见头癣和足癣)释放的真菌抗原，经血流带至皮肤，在该处发生了抗原抗体反应所呈现的一种变态反应性损害。癣菌疹的发生与局部皮肤癣菌病炎症程度有密切关系，局部炎症越严重，发生癣菌疹的可能性越大。癣菌疹病情的轻重，与个体变态反应的强弱成正比。癣菌疹的发生与皮肤癣菌的种类有关，尤其是亲动物性皮肤癣菌常引起癣菌疹，如犬小孢子菌、须癣 (趾间)毛癣菌、石膏小孢子菌等。由于个体变态反应程度的不同，癣菌疹的临床表现亦不同[14]。

3.2 真菌致呼吸道变态反应性疾病

过敏性哮喘 真菌是过敏性哮喘重要的诱发及加重因素之一。当气道反复不断地接触真菌孢子和 (或)菌丝抗原时，气道巨噬细胞吞噬真菌产生针对真菌的特异性IgE致气道致敏，诱导变态反应和哮喘发作[1]。有合并癣的哮喘患者采用断发毛癣菌提取物进行鼻黏膜及支气管激发试验时出现气道高反应并诱发哮喘，抗真菌药物治疗后哮喘及癣均明显改善，治疗中断后症状再次加重[9，15]。因此，真菌感染既是重症哮喘的危险因素，也是哮喘的严重并发症[2，8，11，15]。

过敏性支气管肺曲霉病 (ABPA) ABPA是最常见的过敏性支气管肺真菌病，系肺泡、肺间质和支气管对曲霉抗原产生的免疫反应性炎症，是机体对寄生于支气管腔内的曲霉抗原尤其是烟曲霉的过敏反应。表现为肺部一过性阴影、嗜酸粒细胞性气道炎症、进行性肺损伤伴肺纤维化、近端支气管扩张和固定的气流受限。主要与曲霉特异性IgE介导的I型免疫反应及特异性IgG介导的Ⅲ型免疫反应有关。

变应性鼻炎和鼻窦炎 真菌变应原通过真菌变态反应或直接浸润鼻腔黏膜参与慢性鼻炎、鼻窦炎的发病过程。其菌丝作为抗原使窦黏膜发生IgE介导的I型变态反应及免疫复合物介导的Ⅲ型变态反应[16]，多发生在上颌窦。Luong等[17]用体外真菌变应原刺激变应性真菌性鼻窦炎患者外周血单个核细胞可产生Th2细胞因子。Murr等[18]在慢性鼻窦炎患者鼻腔中发现多种真菌病原体，多数学者认为真菌参与了慢性鼻窦炎的发病过程。

4 真菌所致变态反应性疾病的诊断及治疗

真菌所致的变态反应性疾病诊断的关键是对真菌变应原的检测，包括特异性皮肤点刺试验、嗜碱性粒细胞脱颗粒试验、放射变应原吸附试验、酶联免疫吸附测定、组胺释放试验。另外，患者生活环境及工作环境的实地调查亦有重要意义，可采用暴片法或暴皿法收集真菌菌落。为确定分离到的真菌与发病的关系，可以用真菌浸液作特异性激发试验，或检查血清特异性IgE。皮肤点刺试验和体外试验通常是用来评估真菌的致敏性[19-20]。真菌过敏原间存在着大量的交叉反应，即使在关系较远的种属之间也会发生[21]。因此，当病史、皮肤试验、激发试验或特异性IgE检测各方面的结果吻合时，真菌过敏及致敏真菌的诊断才可以成立。针对真菌构成部分的特异性IgE和qPCR，敏感性略有所提高[22]。

治疗方面，首先要祛除致敏真菌，合并真菌感染时口服或外用抗真菌药物治疗。变态反应性疾病采用抗组胺治疗，重者可用糖皮质激素，亦可采用针对真菌过敏原的特异性脱敏疗法[23]。抗真菌药物治疗是真菌过敏性哮喘最重要的补充疗法，甚至是部分患者的主导疗法，主要是口服三唑类药物及雾化吸入两性霉素B[23]。Ferrari等[24]研究发现不同年龄段的患儿的过敏原与过敏症状均不相同，故针对单一过敏原的脱敏治疗效果不理想，需综合治疗。

5 小 结

真菌致敏机制复杂，多重真菌致敏引起的变态反应性疾病日渐增多，其危害性也受到重视。明确诊断，尽早治疗是关键。随着新技术的开发，特别是分子克隆技术及二代测序技术的发展，可通过探究致敏真菌及其微生态，并结合流行病学资料揭示不同真菌暴露与致敏的关系，明确相关致敏机制，及早采取相应预防措施。

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[本文编辑] 卫凤莲

Correlation between fungi and allergic diseases

SONG Ying-gai,LI Ruo-yu，WANG Ai-ping

(DepartmentofDermatology&Venereology,PekingUniversityFirstHospital，ResearchCenterforMedicalMycology,BeijingKeyLaboratoryofMolecularDiagnosisonDermatosis,PekingUniversity,Beijing100034)

Fungal spores and/or hyphae enter the body through a variety of ways,which are likely to cause allergic reactions.Respiratory tract and skin are the main reaction organs of fungal sensitization.This paper reviews the common sensitizing fungi and the mechanisms of fungi sensitization,respiratory tract and skin allergic diseases induced by fungi.

fungi;respiratory tract;skin;allergic diseases

237-239]

宋营改，女 (汉族)，博士研究生在读.E-mail:syg3515@163.com

王爱平,E-mail:wangap516@163.com

R 379

A

1673-3827(2017)12-0237-03

2016-12-24