刘明名综述，梁岩审校

血小板减少症在急性冠状动脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗围术期中的研究进展

刘明名综述，梁岩审校

对于急性冠状动脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期患者，血小板减少可增加缺血及出血并发症的风险，从而影响临床结局。但由于血小板减少在PCI围术期发生率较低，未能在临床实践中得到足够重视，目前在处理ACS合并血小板减少的患者中缺乏经验。本文围绕血小板减少的定义、分类及预测因素等方面进行综述，回顾了相关临床研究中血小板减少对于结局的影响，以期指导临床实践。

综述；血小板减少；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；急性冠状动脉综合征

血小板聚集在急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期急性或慢性并发症的发生中有不容忽视的作用。抗血小板治疗是PCI围术期减少再发缺血事件以及改善患者远期预后等治疗的基石[1]。在PCI围术期出现血小板减少可增加缺血和出血并发症的风险，从而影响临床结局。在引起血小板减少的原因中，除免疫因素导致的血小板破坏，如原发免疫性血小板减少症（ITP）外，PCI围术期还存在与治疗相关的血小板减少，如肝素、低分子肝素（LMWH）、直接凝血酶抑制剂等抗凝药物，噻吩并吡啶类、血小板糖蛋白抑制剂（GPI）等抗血小板药物，以及进行主动脉内球囊反搏（IABP）置入等均影响血小板计数和功能。

然而，目前对于PCI围术期血小板减少还缺乏全面系统的评估方案，个体化治疗尚处于尝试阶段，无法确保患者能达到最大获益，还需要大规模的随机对照研究以进一步探索。

1 血小板减少症（TP） 的定义

不同研究中对TP的定义有所差异。大多数研究将TP定义为血小板计数绝对值小于150×109/L[2-5]。部分研究根据血小板计数减少的相对值进行定义，即小于基线水平的50%定义为TP[6]。De Labriolle 等[7]通过受试者工作曲线（ROC）考察出血和不良事件，建议将血小板计数下降（DPC）作为评估是否出现获得性血小板减少的指标，DPC主要根据公式：（基线血小板计数-PCI后血小板最低值）/基线血小板计数×100%得出。TP根据病因大致分为假性血小板减少，基线血小板减少和获得性血小板减少。根据血小板减少的严重程度不同分为轻度（100～150）×109/L，中度（50～100）×109/L，重度＜50×109/L。一般而言，当血小板计数绝对值＜50×109/L时PCI或外科手术属于相对禁忌，血小板计数绝对值小于30×109/L或有相关出血并发症发生时需要相应的临床干预。

2 TP的分类

2.1 假性血小板减少

假性血小板减少一般在抗凝剂乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝时出现，其主要原因是EDTA与血液中的钙离子结合成螯合物，诱导血小板聚集，导致仪器上测定的血小板计数比实际中血小板计数偏少。如果考虑血小板减少跟EDTA相关，建议行血涂片检测，或将抗凝剂替换为肝素或柠檬酸钠抗凝。在一些临床试验中，假性血小板减少可占血小板减少的32.2%，因而识别假性血小板减少对于治疗和处理有重要意义[6]。

2.2 基线血小板减少

主要包括ITP、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）等。ITP是一种自身免疫性疾病，在成人中的发病率为（5～10）/10万，其特征为原因不明的正常血小板发生的免疫性破坏[8]。ITP可能是原发的或继发的。原发性ITP被国际工作小组（IWG）定义为无明确原因的血小板减少，血小板计数低于 100×109/L。该定义中将界值定在100×109/L主要基于以下考虑：对于血小板计数在（100～150）×109/L的人群中，10年随访中仅有6.9%的患者出现持续的血小板减少；在一些非西方人群中，正常人的血小板计数可能介于（100～150）×109/L之间，因而定义100×109/L的界值可减少妊娠相关的生理性血小板减少的顾虑。继发性ITP原因包括自身免疫性疾病、病毒感染（包括人类免疫缺陷病毒和丙肝病毒） 以及某些药物等。TTP是一种包括溶血性贫血、血小板减少、血栓相关的多器官缺血损害，常累及中枢神经系统及肾脏。既往研究中，TTP患者中合并继发性的心脏缺血事件占9.5%～77.0%。

2.3 获得性血小板减少

肝素诱导的血小板减少症（HIT）：抗凝药物如肝素、低分子肝素可诱导血小板减少，发病率为0.5%～5.0%，血小板减少的发生与肝素使用的种类与时间相关。HIT分为经典型、急性型和迟发型。多数情况下发生HIT时血小板计数降低≥50%，血小板计数最低值20×109/L，合并弥散性血管内凝血（DIC）时血小板数目可能低于20×109/L；皮肤黏膜等处的出血比较罕见，但可出现动静脉血栓、皮肤坏死，过敏等不良反应[7，10]。

GPI相关的TP：阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽都能导致血小板减少，发生概率分别为1%～2%，0.5%～1.2%，0.2%～1.0%。GPI相关的血小板减少是免疫介导的，一般发生在应用药物的最初数小时内，因体内存在天然的药物依赖的抗血小板抗体。与HIT不同，GPI相关的血小板减少导致血小板降低比较明显，一般低于20×109/L，极少数可发生在使用药物后5～8天。延迟的血小板减少主要跟阿昔单抗相关，由于体内出现阿昔单抗依赖的IgG抗体，直接攻击同阿昔单抗结合的血小板，使得血小板容易被新生成的抗体破坏[7，10，11]。

IABP导致的血小板减少：一些研究发现，IABP是PCI围术期患者中导致血小板减少的重要原因。IABP可诱导血小板黏附于球囊表面，导致临近的血小板减少和消耗，破坏内皮系统，还可影响骨髓中产板型巨核细胞的生成，导致血小板数量减少。也可以增加血小板的破坏，可能与IABP使用过程中延长肝素应用时间相关。休克和IABP导致的血小板减少，一般在拔管4天后恢复稳定，不影响之后的抗血小板治疗。以往报道置入IABP患者中43.0%～57.9%出现血小板减少[12，13]，并且IABP是增加缺血事件的独立危险因素（OR=4.39， 95% CI：1.08～17.76）[7]。

其他原因导致的血小板减少：一些病例报道描述TP和TTP同噻吩并吡啶类抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、他汀等药物相关。一些非心血管药物如非甾体类抗炎药，降糖药或特定的抗生素等引起的血小板减少在PCI围术期应被重视[7]。

3 血小板减少对临床结局的影响

血小板减少对于临床结局的影响主要包括出血和缺血两方面。一方面，血小板减少可导致大出血及其他相关出血并发症的发生；另一方面，血小板减少也可引起血栓栓塞，这与血小板减少直接相关；一些导致血小板减少的疾病如HIT、TTP等，本身可导致动脉栓塞事件增加；而PCI后相关的血小板减少，因减量或停用抗凝或双联抗血小板药物，也增加了血栓栓塞事件的风险。冠状动脉栓塞时，缺血、心肌梗死和心血管相关死亡率都将会增加。

3.1 血小板减少的发生率

2)受应力波传播和固液界面力耦合作用的影响，变截面活塞结构会导致产生压力载荷历程的变化；但载荷历程的变化仅延迟了碰撞初期载荷冲量的上升过程，对载荷冲量大小、载荷冲量的上升速率和载荷冲量的分布均匀性的影响较小。

回顾了2008年～ 2016年的有关急性冠状动脉综合征及PCI围术期研究中报道的基线血小板减少为4.2%～11.4%，获得性血小板减少发生率为1.6%～6.8%[3-5，7，14-17]。既往研究中对于基线及获得性血小板减少的发生率不一致，造成差异的原因可能同血小板减少的定义方法、纳入人群的基线特征、以及PCI围术期应用药物和操作方式等有关。

3.2 基线血小板减少的预测因子

在多元回归分析中，男性是基线血小板减少最强的预测因素（OR=3.2；95%CI：2.47～4.15；P＜0.01）。其他预测因子还包括既往冠状动脉旁路移植术（CABG）、糖尿病、高龄。血红蛋白水平跟基线血小板降低呈负相关（每升高1 g/dl；OR=0.92；95% CI：0.87～0.98；P＜0.01）[3]。

3.3 获得性血小板减少的预测因子

已有研究证实IABP是院内获得性TP的独立预测因子[12]，原因如前所述。对于休克患者，IABP导致血小板破坏机制不清，在拔除IABP的4天后血小板数目恢复稳定。此外，在IABP使用过程中间接延长了肝素的使用时间，两者是否为协同因素导致血小板减少尚不明确。肝素也是获得性TP的预测因子，有研究发现，PCI围术期应用肝素比应用比伐卢定发生获得性TP的风险增加67%，GPI在单变量分析中强烈相关，但在校正后无明显关联。其他预测因素包括高龄、基线血小板数值、肾功能不全、ST段抬高型心肌梗死、卒中、输注红细胞、应用抗生素等；但性别是否为独立预测因子在以往研究中结果矛盾[2，7]。

3.4 TP对PCI患者30天预后的影响

3.5 TP患者长期死亡率

Sinkovic等[14]随访6个月后，发现TP组死亡率比对照组增加2倍多。ACUITY研究中[5]，1年时死亡率在非TP组，轻度、中度及重度TP患者中分别为3.4%、6.1%、9.9%及9.1%（log-rank P＜0.001）。1年时心肌梗死与复合缺血事件在轻度、中度和重度血小板减少的患者中的发生率分别是对照组的2倍、3倍和4倍。De Labriolle等[7]也发现1年时死亡等不良结局在中重度血小板减少组显著增加。HORIZONS-AMI研究两年随访中[4]，基线血小板减少组与对照组相比，有更高的死亡率、大出血、MACE和NACE，该研究还发现基线TP不是2年MACE事件的预测因子。Roy等[13]的单中心研究在中位随访2.6年后，非TP组死亡率为10.3%，中重度基线TP和获得性TP组死亡率分别为28.0%和42.1%。各研究中随访时间的差异性可能对结局造成影响，但无论是基线或获得性的中重度血小板减少都是长期死亡率的独立预测因子。

4 原发性TP的治疗现状

回顾分析1999以来19例PCI围术期的ITP患者的报道。这些报道中，患者平均年龄为（60.8±16.0）岁。其中男性13例，女性6例。这些ITP患者入院时血小板计数波动于5×109/L～275×109/L [平均值（52.9±59.5）×109/L]。其中13例（68.4%）患者接受激素治疗，9例（47.3%）患者接受注射免疫球蛋白（IVIG），5例（26.3%）患者院内曾输注血小板治疗。行经皮冠状动脉腔内血管成形术、置入裸金属支架、药物洗脱支架分别占27.2%、40.9%和22.7%。围术期抗栓以阿司匹林、氯吡格雷和普通肝素为主。出血并发症方面，除1例为股动脉穿刺血肿外，其余5例均为小出血。出院时有14例患者给予双联抗血小板治疗[17-25]。

ITP患者出血风险增加是不言而喻的，在合并ACS拟行PCI的患者中，我们既需要抑制血小板功能确保PCI后结局的安全性，又需要相应控制出血风险。目前来说，治疗措施上有几点需要考虑：（1）回顾的病例中经股动脉途径更易出现穿刺处瘀斑或血肿，目前除了手动止血外，还有一些经皮闭合装置协助止血。相对而言，桡动脉途径出血更易压迫和控制。（2）支架选择上，更倾向于选取裸金属支架，因支架内皮化时间较短，故术后双联抗血小板治疗时间缩短至1个月，而药物洗脱支架双联抗血小板时间一般在3～6个月。（3）肝素是PCI中应用广泛的抗凝剂。但由于肝素的药代动力学和药效学作用，如不能灭活纤维蛋白结合的凝血酶，肝素诱导的血小板活化以及HIT的风险都限制了肝素的临床应用。跟肝素不同，比伐卢定不与除凝血酶外的血浆蛋白结合，也不促进血小板活化和聚集。并且可以抑制纤维蛋白结合以及游离的凝血酶。根据指南推荐，比伐卢定可作为STEMI患者普通肝素的替代，尤其适用于接受链激酶造成纤溶蛋白的溶解以及HIT患者中。（4）ITP等基线血小板减少的患者，入院后根据血液科医师意见，给予激素、输注血小板、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等治疗。但有报道提及IVIG输注可增加血浆黏稠度，可增加血栓形成及ACS的风险。

5 小结

血小板减少在PCI围术期并不常见。然而这一问题在临床中并未得到重视，在处理血小板减少合并ACS患者上缺乏经验。大规模的观察性研究已经证实TP对于增加临床不良结局有不可忽视的作用。识别围术期血小板减少的原因、严重程度，密切有效地监测和管理，以及采取恰当的处理方式，都可以潜在改善患者PCI结局和预后

[1] Kolh P, Windecker S, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur J Cardiothorac Surg, 2014, 46: 517-592 .

[2] Ali ZA, Qureshi YH, Karimi GK, et al. Effects of baseline and early acquired thrombocytopaenia on long-term mortality in patients undergoing percutaneous coronary intervention with bivalirudin. EuroIntervention, 2016, 11: e1627-1638.

[3] Yadav M, Genereux P, Giustino G, et al. Effect of Baseline Thrombocytopenia on Ischemic Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention. Can J Cardiol, 2016, 32: 226-233.

[4] Hakim DA, Dangas GD, Caixeta A, et al. Impact of baseline thrombocytopenia on the early and late outcomes after ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty: analysis from the Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI) trial. Am Heart J, 2011, 161: 391-396.

[5] Caixeta A, Dangas GD, Mehran R, et al. Incidence and clinical consequences of acquired thrombocytopenia after antithrombotic therapies in patients with acute coronary syndromes: results from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) trial. Am Heart J, 2011, 161: 298-306.

[6] Shenoy C, Harjai KJ, Thrombocytopenia following percutaneous coronary intervention. J Interv Cardiol, 2011, 24: 15-26.

[7] De Labriolle A, Bonello L, Lemesle G, et al. Decline in platelet count in patients treated by percutaneous coronary intervention: definition, incidence, prognostic importance, and predictive factors. Eur Heart J, 2010, 31: 1079-1087.

[8] Thrombsis and Hemostasis Group. Consensus of Chinese experts on diagnosis and treatment of adult primary immune thrombocytopenia (version 2016)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2016, 37: 89-93.

[9] Takimoto T, Nakao M, Nakajo T, et al. Acute myocardial infarction as the initial thrombotic event of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Coagul Fibrinolysis, 2016, 27: 948-951.

[10] Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141( Suppl): 495S-530S.

[11] 谷宏勤. 替罗非班诱导的血小板极重度减少症临床分析.中国循环杂志, 2015, 30（z1）: 52.

[12] Bream-Rouwenhorst HR, Hobbs RA, Horwitz PA. Thrombocytopenia in patients treated with heparin, combination antiplatelet therapy, and intra-aortic balloon pump counterpulsation. J Interv Cardiol，2008，21: 350-356.

[13] Roy SK, Howard EW, Panza JA, et al. Clinical implications of thrombocytopenia among patients undergoing intra-aortic balloon pump counterpulsation in the coronary care unit. Clin Cardiol， 2010，33: 30-35.

[14] Sinkovic A, Majal M. The Impact of thrombocytopenia on outcome in patients with acute coronary syndromes: A Single Center Retrospective Study. Biomed Res Int，2015， 2015: 907304.

[15] Gore JM, Spencer FA, Gurfinkel EP, et al. Thrombocytopenia in patients with an acute coronary syndrome (from the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]). Am J Cardiol. 2009, 103: 175-180.

[16] Overgaard CB，Ivanov J，Seidelin PH，et al. Thrombocytopenia at baseline is a predictor of inhospital mortality in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am Heart J，2008，156: 120-124.

[17] Takimoto T，Nakao M，Nakajo T， et al. Acute myocardial infarction as the initial thrombotic event of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Coagul Fibrinolysis，2016, 27: 948-951.

[18] Li-Sha G, Peng C, Yue-Chun L. Recurrent acute coronary syndrome and restenosis after percutaneous coronary intervention in a patient with idiopathic thrombocytopenic purpura: a case report and literature review.BMC Cardiovasc Disord， 2015, 15: 101.

[19] Varghese K, Viegas L, Adhyapak SM. A Therapeutic dilemma -coronary artery stenting in the setting of thrombocytopaenia. Heart Lung Circ. 2015, 24: e214-216.

[20] Demircelik B, Altinsoy M, Bozduman F, et al. Coronary intervention for acute coronary syndrome in a 51-year-old man with immune thrombocytopenic purpura: a case report. J Med Case Rep, 2014, 8: 214.

[21] Zaid G, Dawod S, Rosenschein U. Immune thrombocytopenic purpura and myocardial infarction: a dilemma of management. Isr Med Assoc J, 2013, 15: 775-776.

[22] Tabata R, Tabata C, Kita Y. Management of myocardial infarction in immune thrombocytopenic purpura with anti-phospholipid antibodies. J Thromb Thrombolysis, 2013, 35: 115-118.

[23] Yagmur J, Cansel M, Acikgoz N, et al. Multivessel coronary thrombosis in a patient with idiopathic thrombocytopenic purpura. Tex Heart Inst J. 2012, 39: 881-883.

[24] Chan Wah Hak CM, Tan YO, Chan C. Coronary artery stenting in a patient with chronic immune thrombocytopenic purpura: a clinical conundrum. BMJ Case Rep, 2012, 24: 2012.

[25] Krolick MA. Successful percutaneous coronary intervention using bivalirudin in a patient with chronic lymphocytic leukemia and thrombocytopenia. Eur J Haematol，2006, 77: 355-337.

2016-09-23）

（编辑：常文静）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 急重症中心

刘明名 硕士研究生 研究方向为心血管内科学 Email:lucyliu086@163.com 通讯作者：梁岩 Email：fwliangyan2016@163.com

R54

A

1000-3614（2017）01-0096-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.023