王师英 孙博云 林 江 胡鸿毅

(上海中医药大学附属龙华医院消化科，上海 200032)

VEGFR2在血管新生与重塑中的调控作用

王师英 孙博云 林 江1胡鸿毅1

(上海中医药大学附属龙华医院消化科，上海 200032)

血管新生；VEGFR2；信号通路

血管的新生与重塑作为血管发生，损伤与修复过程中的重要病理变化，在维护机体血管的结构与功能正常方面具有重要作用。尤其是在机体血管发生损伤情况下，血管的新生与重塑往往成为影响机体损伤发展及修复的重要影响因素。在机体损伤的急性期，相应损伤因子或炎症因子可通过促进损伤部位周围血管结构损伤或者重塑，从而改变局部的血液流变学特性，从而促进损伤组织炎症反应的发生，进而加重组织的损伤〔1〕；而在恢复期，血管新生及新生血管结构重塑又是机体损伤修复的重要特征及必要过程〔2〕。由此可见，血管新生与重塑的发生对机体的影响，在不同状态下，其具有完全不同的生理或病理作用。同时也说明血管新生及重塑在维持机体稳态，调控机体损伤发生及修复过程中具有重要的调控作用。

在以往的研究中发现，在血管新生及重塑的过程中，血管内皮细胞及其胞外基质，炎症细胞以及炎症因子等调控因子3者之间具有极其复杂的相互作用，均参与血管新生及重塑的发生〔3,4〕。其中，血管内皮细胞的生长增殖在此过程中具有极其重要的作用。其中，血管内皮细胞的生长增殖与分化是机体血管新生与重塑的基础〔5〕；而相关影响因子，如白介素(IL)，血管内皮生长因子(VEGF)等，亦是通过调控血管内皮细胞的生长增殖，分化与凋亡等，进而发挥调控血管新生与重塑的作用〔6〕。其中，VEGF是参与调控血管内皮细胞生长增殖最为重要因子之一。VEGF以特异性作用于内皮细胞的糖基化细胞有丝分裂素，在增强血管的渗透性，同时可以调控血管内皮细胞生长、促进细胞迁移、抑制细胞凋亡，进而调控血管新生与重塑〔7〕。但在VEGF调控血管新生与重塑过程中，VEGF作用的发挥有赖于其与血管内皮细胞特异性受体结合，进而激活体内信号传导发挥其生物学效应〔8〕。在以往的研究中还发现，人体组织细胞分泌的VEGF有VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C等多个蛋白亚型。其中VEGFA是机体组织中最主要的基因产物，其已有多个成分组成，如VEGF121、VEGF165等。其他VEGF蛋白亚型亦有多个成分组成。故而从VEGF角度研究其作用则较为复杂，且具有一定的难度。而血管内皮生长因子受体(VEGFR)主要有VEGFR1，VEGFR2与VEGFR3 3种，分型相对较少，因而从VEGFR角度研究VEGF在调控血管新生与重塑过程中的作用以及作用机制具有较强的可行性与针对性。但以往的研究也发现，一个VEGFR可以被一个或多个VEGFA蛋白分子激活，且可能发挥不同的生物学效应：例如VEGFR1可以被VEGF165与VEGF145激活〔9,10〕，从而参与促进机体内血管新生的发生；VEGFR2则可以被VEGF121-VEGF165融合体靶向调控VEGFR2，进而激活下游PI3K/AKT信号通路抑制血管新生与重塑〔11〕。

VEGFR2作为重要的血管生长因子受体之一，在调控血管新生及重塑过程中发挥着重要的调控作用。机体相应细胞因子通过调控血管内皮细胞表面的VEGFR2的活化及表达，进而激活或抑制其下游相关信号传导通路的信号传导，从而发挥调控血管内皮生长增殖与机体血管形成的作用〔12,13〕。同时发现相关药物可通过靶向性调控VEGFR2的活性与表达水平，进而参与调控机体血管新生与重塑的发生〔14〕。由此可知，VEGFR2的活化状态以及表达水平的变化在调控血管内皮细胞生长增殖，凋亡以及血管新生的发生与重塑方面具有重要的作用。

近年来，VEGFR2在调控血管新生与重塑过程的作用机制研究又再一次引起相关研究者的关注，并取得一定的进展。其中发现VEGFR2调控血管新生与重塑作用的发挥与调控细胞内相关信号分子的信号传导，进而影响血管生长增殖与分化等相关细胞因子与蛋白的活性或表达水平有关〔15〕。相关文献报道，VEGFR2调控血管新生与重塑功能发挥与通过调控VEGF信号通路，IKKs/IκBα/NF-κB信号通路，Src/FAK/ERK1/2 信号通路与Akt 信号通路等多条信号通路有关。

1 经典的信号通路——AKT信号通路

AKT信号通路是细胞内调控生长增殖，凋亡及自噬等生物学行为的经典信号通路。近年来，相关文献报道，在血管新生与重塑的调控过程中，AKT信号通路同样发挥着重要的调控作用，可被VEGFR2激活，通过调控血管内皮细胞的生长增殖与分化，从而促进血管新生与重塑〔14,16〕。在此过程中，PI3K/AKT/mTOR信号通路作为最重要的调控因素，发挥着极其重要的作用〔16〕；此外，相关因素可通过靶向调控VEGFR2，进而激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，使得血管内皮细胞内调控细胞增殖与分化相关基因P70S6K 、eNOS等表达变化，从而促进血管内皮细胞生长增殖，从而发挥调控血管新生与重塑的作用〔17,18〕；同时PI3K/AKT信号通路的激活，还可影响细胞间质MMP-2/uPA系统进而影响血管细胞外基质，从而影响组织血管新生的发生〔19〕。此外，AKT信号通路的激活还可参与调控其他信号通路信号传导，从而共同调控组织血管新生的发生，如AKT信号通路可参与调控NF-κB信号通路的信号传导，从而调控机体血管新生的发生〔20〕；此外，在斑马鱼试验中，当血管内皮细胞中AKT/MAPK信号通路激活后，内皮细胞的增殖明显受到抑制，血管新生的发生明显减少〔21〕。由此可见，AKT信号通路可通过调控血管内皮细胞增殖相关基因的表达从而调控血管新生的发生。

2 NF-κB信号通路

NF-κB信号通路作为机体内调控细胞增殖与自噬发生的重要信号通路，在调控血管新生过程中同样具有重要的调控作用。相关研究发现，相关影响因子，如VEGF、TNF-α等细胞因子或药物激活血管内皮细胞的VEGFR2后可激活NF-κB信号通路，从而进一步调控影响血管内皮细胞增殖相关基因 E-selectin,plasminogen和 t-PA 等的表达，从而调控血管内皮细胞的增殖与血管新生〔15,22,23〕。此外，在NF-κB信号通路调控血管新生的过程，依然存在与其他信号通路之间的相互作用，如VEGFR2激活血管内皮细胞Src/ERK信号通路的同时可调控NF-κB信号通路，共同参与调控血管内皮细胞的增殖以及微环境炎症状态，从而影响组织中血管新生的发生〔15〕。由此可知，NF-κB信号通路在血管新生过程同样存在重要调控作用。

3 ERK信号通路

在VEGFR2调控血管新生与重塑过程中，ERK信号通路同样具有重要的调控作用。其可被VEGF靶向的VEGFR2激活，激活后通过调控血管内皮细胞的生长增殖，改善组织微环境，从而发挥调控组织中血管新生的作用〔24〕。此调控作用在肿瘤以及炎症介导的血管新生调控过程中尤其具有重要意义。相关研究发现，当ERK信号通路被激活后，血管内皮细胞的生长增殖明显增强，同时组织中新生血管血管密度明显增加〔25〕。此外，ERK信号通路的激活常伴随其他信号通路的激活，且在调控血管新生过程存在着明显的相互作用。如ERK信号通路的激活，其常伴随NF-κB信号通路的激活，从而共同发挥调控血管新生与重塑的作用〔15〕。

4 MAPK信号通路

MAPK信号通路作为细胞内重要的信号传导通路，其在调控细胞增殖，凋亡等方面具有重要作用。在调控组织内血管新生与重塑，尤其是肿瘤组织中血管新生与重塑的调控过程中具有重要作用。其中低氧状态下，VEGFR2+转基因斑马鱼血管内皮细胞中Rho A 蛋白可通过激活LKB1-AMPK信号通路，进而促进内皮细胞骨架重构，从而影响内皮细胞的生长增殖与血管重塑〔26〕；同时，相关药物，如厚朴酚等可通过促进小鼠肝细胞向血管内皮细胞的分化，从而促进肝组织中血管内皮细胞的分化及血管重塑〔27〕。相反，相关干预因素可抑制血管内皮细胞中MAPK通路信号传导，从而抑制组织中的血管新生的发生〔28〕。且在此过程同样存在MAPK信号通路与AKT信号通路等信号通路之间的相互作用〔21〕。由此可知，MAPK信号通路在调控血管内皮细胞分化以及血管新生与重塑过程中具有重要的调控作用。但现阶段对MAPK信号通路在血管内皮细胞分化的调控机制以及其与相关信号通路之间相互作用及作用机制的研究尚不充分。

5 VEGF信号通路

VEGF信号通路是VEGF调控血管内皮细胞生长增殖，分化的重要信号通路的总称。其是有多条信号通路形成的复杂调控网络，其中包括PI3K/AKT信号通路，ERK信号通路以及MAPK信号通路等。其中，VEGFR2调控的相关信号通路在调控血管内皮细胞生长增殖，凋亡以及分化的过程中具有不可替代的作用。但相关调控机制尚不明确，可能与上述信号通路有关，同时也可能存在更为复杂的信号传导调控机制。但近年来发现，在此通路中，众多基因与蛋白可参与血管新生与重塑的调控，如Thioredoxin相互作用蛋白可以通过维持血管内皮细胞内VEGFR2信号通路的信号传导从而调控血管新生〔29〕；Ephrin-a4 基因参与视网膜微血管细胞内VEGF信号通路的传导，并参与调控视网膜血管的新生与重塑的发生〔30〕。

此外，相关研究还发现：rap1〔31〕，Notch〔32〕等信号分子在调控血管内皮细胞增殖，侵袭以及成管过程中同样具有重要作用，可参与血管新生的调控；Roundabout4可通过激活FAK信号通路以抑制胶质瘤诱导血管内皮细胞的增殖，侵袭与成管的发生，从而抑制血管新生的发生〔33〕。此外，p53/Rb〔34〕与双孔通道-2-依赖的Ca2+信号通路〔35〕在发挥调控其相应生物学作用的同时，对血管新生的发生具有一定的调控作用。总之，血管新生与重塑的调控是一个复杂的调控网络，VEGFR2可调控调控血管内皮细胞内多条相关信号通路，进而调控细胞增殖，凋亡及分化相关基因的表达，从而调控血管新生与重塑的发生。

此外，在VEGFR2在调控血管新生与重塑中的调控作用过程中，VEGFR2与VEGFR1，VEGFR3存在一定的相互作用〔36,37〕，同时，VEGF与TNF-α，EGR，FGF等存在明显的交互性作用〔15,38〕，从而调控血管新生与重塑的正常有序的发生。由此可见，VEGFR2在此过程中的调控机制的复杂性。

综上所述，VEGFR2在调控血管新生与重塑过程中发挥着重要的调控作用，且存在着极其复杂的信号调控网络。其中AKT信号通路、ERK信号通路、MAPK信号通路与VEGF信号通路在VEGFR2调控血管新生与重塑过程中均有重要作用。同时，VEGFR2可以被VEGF、TGF-α与TNF-α等多种细胞因子所激活，且VEGFR2激活后的信号传导也往往是多条信号传导通路共同参与调控的过程。VEGFR2激活后通过调控相关信号传导通路的信号传导，从而影响血管内皮细胞内生长增殖，凋亡及分化相关基因的表达，进而调控血管内皮细胞的生长增殖以及分化，从而影响血管新生与重塑的发生。

其中，相关研究已经证实：VEGFR2是血管新生与重塑的重要正调控因素：当相关因子或药物抑制VEGFR2后，血管新生与重塑被有效地减少或抑制，从而发挥抗炎症，抗肿瘤侵袭转移以及抗血管病变的作用。因此在此基础上进一步研究在不同疾病阶段VEGFR2受体的激活状态，并且探索其不同疾病状态下的调控机制对促进炎症恢复，抗肿瘤侵袭转移及促进血管新生等方面的作用均具有重要意义。同时进一步研究与开发VEGFR2的靶向性调控药物，根据其在不同机体状态下的活化状态，采取有针对性的治疗，不仅可以明显地提高药物的疗效，提高其对疾病治疗的针对性。

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〔2017-01-25修回〕

(编辑 李相军)

R543.7

A

1005-9202(2017)19-4924-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.105

国家自然科学基金(No:81373616)

1 上海中医药大学附属龙华医院脾胃病科

林 江(1969-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事消化道疾病的中医药治疗研究。 胡鸿毅(1968-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事消化道疾病的中医药治疗研究。

王师英(1985-)，男，博士，主要从事消化道疾病的中医药治疗研究。