常规生化指标在结核性和癌性胸腔积液鉴别诊断中的临床价值

2017-01-16张明武张明周王关嵩

中华肺部疾病杂志(电子版) 2016年6期

张明武张明周王关嵩

·论著·

张明武1张明周2王关嵩2

目的探讨常规生化指标在结核性和癌性胸腔积液鉴别诊断中的价值及阈值设定。方法选择2014年7月至2015年12月第三军医大学新桥医院呼吸内科初诊为胸腔积液的患者66例，依据病检结果分为结核性胸腔积液组(n=30)和癌性胸腔积液组(n=36)，采用病例对照的研究方法进行回顾性分析。结果结核性胸腔积液组结核组血沉(ESR)、胸腔积液总蛋白(TP)、血清腺苷脱氨酶(SADA)、胸水腺苷脱氨酶(PADA)均高于癌性胸腔积液组。ROC曲线下面积依次为(AUC 0.97)、总蛋白(AUC 0.74)、ESR(AUC 0.71)、SADA(AUC 0.68)，均有统计学意义。将PADA与SADA比值(PADA/SADA)、血沉与胸水总蛋白合并后计算显示：结核性胸水患者PADA/SADA比值升高，AUC值0.97，其他指标与胸水腺苷脱氨酶(PADA)ROC曲线分析结果相似。ESR与TP合并后AUC提升至0.79，其他指标如灵敏度及特异度有不同程度升高。结论PADA有较好的特异性和敏感性，在结核性和癌性胸腔积液的鉴别诊断中有重要的参考价值；ESR、TP、SADA等常规生化指标特异性和敏感性较差，多项指标联合应用时亦有一定诊断参考意义。

结核性胸腔积液; 癌性胸腔积液; 鉴别诊断

结核性胸膜炎是重要的肺外结核疾病，其致病机制目前认为由近胸膜的原发病灶直接感染、经淋巴道或血行播散至胸膜所致。由于病理标本获取困难，与肿瘤性胸腔积液的鉴别存在难度，多数情况下通过血液及胸腔积液生化指标及肿瘤标记物测定作出临床诊断。以腺苷酸脱氨酶(ADA)检测为例，既往国内外均有研究证实其对结核性胸膜炎的诊断有肯定的临床意义，但也存在各地区在测定方法、单位及阈值(cut-off)的设定等均存有差异，给临床应用带来混乱，难以避免漏诊、误诊[1-6]。随着电视胸腔镜的普及，胸膜疾病能通过镜下直视活检明确，其灵敏度、特异度及安全性等指标均优于经胸壁盲活检(closed blind pleural biopsy, CBPB)，在此基础上对常规生化指标的鉴别诊断价值重新评估及规范成为现实[7]。本研究对我院经胸腔镜病理活检确诊肿瘤及结核性胸腔积液的病例进行回顾性分析，探讨和评估血液及胸腔积液生化指标在良恶性胸腔积液鉴别诊断中的应用价值。

资料与方法

一、临床资料

选择第三军医大学新桥医院呼吸内科2014年7月至2015年12月收治的初始诊断为“胸腔积液”的患者。排除心力衰竭、低蛋白血症、系统性红斑狼疮、尿毒症等全身性病因导致胸腔积液外，共有66例患者纳入研究。所有病例均在胸腔镜下直视活检，并经病理确诊。依据病检结果分为结核性胸腔积液组、癌性胸腔积液组。

二、研究方法

收集患者临床资料包括：一般资料、血液及胸腔积液的生化指标、胸腔镜病理活检结果等，并进行回顾性分析；其中血液生化指标包括：C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)金标法、血沉(blood sedimentation, ESR)魏氏法、血清腺苷脱氨酶(serum adenylate deaminase, SADA)酶显色法；胸腔积液生化指标包括：总蛋白(total protein, TP)双缩脲法、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)丙酮酸法、腺苷脱氨酶(pleural effusion adenylate deaminase, PADA)。上述生化检验均由新桥医院检验科完成。

三、统计学方法

数据通过SPSS 19.0软件进行录入和处理，其中非正态分布计量资料以中位数和上下四分位数即：Md (P25，P75)表示，多组比较用多独立样本Kruskal-Walis秩和检验；计数资料比较用χ2检验；对有统计学差异的指标进行ROC曲线分析。

结果

一、人口学资料

纳入研究病例66例中结核性胸腔积液组患者30例，均经病理活检或组织活检结核杆菌DNA检测证实为结核感染；癌性胸腔积液组36例，经胸腔镜活检病理学证实：肺腺癌胸膜转移30例，淋巴瘤胸膜浸犯1例、卵巢腺癌转移1例、肉瘤转移1例、小细胞肺癌3例；合并症、基础疾病等，见表1。

表1 人口学资料(n)

注：COPD：慢性阻塞性肺疾病

二、临床资料

初步分析显示各组指标呈非正态分布，因此采用Md (P25，P75)表示，多组比较结果显示结核组ESR、SADA、PADA、胸腔积液TP几项指标高于癌性胸水组，差异有统计学意义。年龄、吸烟指数、CRP、胸腔积液LDH及性别构成组间差别无统计学意义，见表2。

三、ROC曲线分析

将上述有统计学差异的计量资料进行ROC曲线分析并计算出最佳临界值(Cut-off)，见图1，结果显示依据曲线下面积依次为胸水PADA(AUC 0.97)、总蛋白(AUC 0.74)、血沉(AUC 0.71)、血清SADA(AUC 0.68)，并且均有统计学意义，但除胸水PADA较高外，其余三种AUC值均在0.7左右，因此将胸水PADA与血清SADA比值(PADA/SADA)、血沉与胸水总蛋白合并后计算，结果显示：PADA/SADA比值升高，其AUC为0.97，其他指标与胸水PADA ROC曲线分析结果接近。ESR与TP合并后AUC提升至0.79，其他指标如灵敏度及特异度有不同程度升高，见表3、图2。

图1 PADA、ESR、TP、SADA ROC曲线

图2 指标合并后ROC曲线

讨论

电视胸腔镜检查的应用使医生能通过直视获取活检组织(金标准)，从而明确胸膜病变的诊断。但因费用昂贵，对医疗设备要求高等原因在基层医院难以普及。鉴于部分胸腔积液患者有胸膜腔粘连或因全身情况差而不能耐受麻醉或手术等禁忌，并非所有胸腔积液患者适合胸腔镜检查，因此常用的生化指标即使在腔镜普遍开展的今天仍有重要的临床诊断价值。

表2 结核性和癌性胸水患者的临床资料

注：CRP: C反应蛋白；ADA：腺苷脱氨酶；LDH：乳酸脱氢酶

表3 结核预估分组ROC曲线分析

注： AUC：受试者工作特征曲线下面积；ESR:血沉；PADA：腺苷脱氨酶；TP:总蛋白;SADA:血清腺苷脱氨酶

腺苷脱氨酶(PADA)在人体的淋巴组织特别是T淋巴细胞内含量最高。结核性胸膜炎患者胸腔积液ADA升高的机制可能因为在结核感染时参与了机体细胞免疫应答和淋巴细胞增殖、分化的过程。以往的大量研究已证实，胸腔积液ADA在胸腔结核诊断中有一定的价值[8]。各地区由于测定方法及地域差异，其临界值仍有不同划分。国内普遍认为“结核性胸膜炎ADA值高于45 U/L表明其敏感度较高”[9]。本研究显示胸水ADA临界值为23 U/L时其灵敏度和特异度分别为100%、92.9%，与罗虎等[10]类似研究结果相近。需值得注意的是，本研究仅限于结核性与癌性胸腔积液比较，未纳入其他感染性或炎性疾病，例如脓胸、肺炎旁积液等，因此上述结果仍值得商榷，尚需更大规模、详细的研究数据支撑。

以往研究证实血清中ADA与淋巴细胞数量无关，而与淋巴细胞激活与分化有关[11]。本研究也证实血清ADA在结核性胸膜炎患者中亦有升高，并且差异有统计学意义。在其后的相关性分析亦显示：血清ADA与胸腔积液ADA相关系数值为0.485、P<0.01，但系数低于0.5，无显著统计学意义。统计结果也证实随着PADA/SADA升高结核性胸膜炎可能性增加，分析认为两组指标在结核患者中可能有同步升高，但在胸腔内病变淋巴细胞明显增多，激活后ADA在胸腔积液中含量升高幅度更大，导致PADA/SADA升高。

国外研究认为，与恶性胸腔积液相比，总蛋白含量越高越有可能为结核性胸腔积液[12]。研究证实在所有的渗出性胸腔积液中也存在这种趋势，本研究ROC曲线分析结果提示其有一定的结核性胸膜炎诊断价值。与此类似的还有血沉，作为临床诊断和监测结核活动的传统重要指标之一，应用十分普遍，但本研究结果显示两者单独评估时灵敏度及特异度均低，但将上述指标两两联合后分析可见灵敏度及特异度均有显著提升，因此推荐多项指标的联合分析更有临床应用价值。

综上所述，胸腔积液中ADA有较好的特异性和敏感性，在结核性和癌性胸腔积液的鉴别诊断中有重要的参考价值；血沉、胸腔积液总蛋白、血清ADA等常规生化指标特虽然特异性和敏感性较差，多项指标联合应用时亦有一定诊断参考意义。同时，本研究也发现胸腔积液ADA等指标与现通行的参考标准存在一定的差异，不排除与地域、试剂、度量单位等原因相关。本研究样本量较小，PADA的诊断价值尚需多中心、大规模临床研究进一步证实。

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2 Daniil ZD, Zintzaras E, Kiropoulos T, et al. Discrimination of exudative pleural effusions based on multiple biological parameters[J]. Eur Respir J, 2007, 30(5): 957-964.

3 Shen Y, Yang T, Jia L, et al. A potential role for D-dimer in the diagnosis of tuberculous pleural effusion[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17(2): 201-205.

4 Chung JH, Kim YS, Kim SI, et al. The diagnostic value of the adenosine deaminase activity in the pleural fluid of renal transplant patients with tuberculous pleural effusion[J]. Yonsei Med J, 2004, 45(4): 661-664.

5 Liang QL, Shi HZ, Wang K, et al. Diagnostic accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy: a meta-analysis[J]. Respir Med, 2008, 102(5): 744-754.

6 Greco S, Girardi E, Masciangelo R, et al. Adenosine deaminase and interferon gamma measurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy: a meta-analysis[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(8): 777-786.

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8 Jiménez Castro D, Díaz Nuevo G, Pérez-Rodríguez E, et al. Diagnostic value of adenosine deaminase in nontuberculous lymphocytic pleural effusions[J]. Eur Respir, 2003, 21(2): 220-224.

9 葛均波, 徐永健. 内科学[M]. 北京，人民卫生出版社，第八版, 2013: 118-119.

10 罗虎, 宫亮, 周向东. 胸腔积液ADA值在结核性胸膜炎中的诊断价值及临界值探讨[J]. 重庆医学, 2012, 41(35): 3718-3722.

11 Lamsal M, Gautam N, Bhatta N, et al. Diagnostic utility of adenosine deaminase(ADA)activity in pleural fluid and serum of tuberculous and non-tuberculous respiratory disease patients[J]. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 2007, 38(2): 363-369.

12 Liam CK, Lim KH, Wong CM, et al. Differences in pleural fluid characteristics, white cell count and biochemistry of tuberculous and malignant pleural effusions[J]. Med J Malaysia, 2000, 55(1): 21-28.

(本文编辑：张大春)

张明武，张明周，王关嵩. 常规生化指标在结核性和癌性胸腔积液鉴别诊断中的临床价值[J/CD]. 中华肺部疾病杂志：电子版， 2016， 9(6)： 613-616.

Clinical values of routine biochemical factors in the differential diagnosis of tuberculous and malignant pleural effusion

ZhangMingwu1,ZhangMingzhou2.

1DepartmentofRespiratory,KaixianChineseMedicalScienceHospital,Chongqing405400,China;2DepartmentofRespiratory,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

ZhangMingzhou,Email:mingzhou06@163.com

Objective To explore the value of routine biochemical factors in the differential diagnosis of tuberculous and malignant pleural effusion. Methods It was selected that the first diagnosis of pleural effusion patients in Department of Respiratory, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University from July 2014 to December 2015. According to the etiology, patients with pleural effusion were divided into tuberculous pleural effusion and carcinoma pleural effusion group. All cases were screened to analyze retrospectively by a case-control study method. Results Tuberculosis group had higer erythrocyte sedimentation rate (ESR), thoracic fluid total protein (TP), serum adenosine deaminase (SADA), thoracic fluid adenosine deaminase (PADA) than malignant pleural effusion group. Then the above factors were analyzed and calculated cut-offs by using ROC(receiver operating characteristic curve), and the area under the curve as follow: ADA (AUC 0.97), total protein (AUC 0.74), ESR (AUC 0.71), serum ADA (AUC 0.68). It was merger calculated that pleural effusion ADA and serum ADA ratio (PADA/SADA), ESR and total protein showed that: PADA/SADA increased in tuberculosis group and AUC is 0.97. Merger calculation of ESR and TP showed that AUC increased to 0.79, and sensitivity and specificity increased simultaneously. Conclusion ADA in pleural fluid in the study has best specificity，sensitivity and important reference value in differential diagnosis of tuberculous and malignant pleural effusions. Although ESR, TP, serum ADA have poor specificity and sensitivity, it also shows good specificity and sensitivity when them were merger calculated.

Tuberculous pleural effusion; Malignant pleural effusion; Differential diagnosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.007

国家自然科学基金面上项目(81670047) 卫生公益性行业科研专项(201402024)

405400 重庆开县中医院肺病科1400037 重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科2

张明周，Email: mingzhou06@163.com

R734.2，R563

2016-07-27)