陆丽明,温泽淮△

(1.广东省中医院临床研究方法学重点研究室，广州 510120;2．广州中医药大学第二附属医院，广州 510120)



【中医方法学】

中医药领域效果比较研究策略❋

陆丽明1,2,温泽淮1,2△

(1.广东省中医院临床研究方法学重点研究室，广州 510120;2．广州中医药大学第二附属医院，广州 510120)

目前中医药领域效果比较研究正成为国内外研究的热点。故在整合国内外相关研究论述基础上，分别从效果比较研究的发展趋势、利用历史数据进行效果比较研究、开展前瞻性效果比较研究(疾病登记和社区纵向研究)、中医药大数据研究等诸方面较系统论述此领域的研究策略。通过总结目前的研究策略方向提出此领域研究存在的机遇与挑战，以期进一步提高此领域研究水平。相信随着研究的深入和研究方法的发展，中医药领域效果比较研究将为中医药卫生决策的制定发挥重要的作用。

效果比较；研究策略；中医药

效力试验(Efficacy Trial)关注干预措施能否在理想情况下(干预措施固定、干预对象严格筛选等)产生预期结果，随机对照试验是其代表。效果试验(Effectiveness Trial)衡量的是药物或干预措施在真实临床环境下带给患者的受益程度[1]。辨证论治和整体干预是中医药临床诊疗的基本特征。近年来，关于中医药干预疗效的随机对照试验研究逐渐增多，这些研究严格控制临床条件，因而无法很好地分析中医药整体干预及根据证候特点个体化治疗实践的效果，产生的临床证据推广性有限，难以了解真实环境下的中医药疗效[2-3]。

中医药领域效果比较研究正成为国内外研究的热点。本文在整合国内外相关研究论述基础上，通过总结目前的研究策略方向，提出此领域研究存在的机遇与挑战，以期进一步提高此领域研究水平。

1 效果比较研究成为医疗实践和医学研究的新趋势

效果比较研究(comparative effectiveness research，CER)是对各种类型(包括在真实环境中的“real-world”)干预方法及预防、诊断、治疗、监测健康情况的策略进行比较与综合以分析其益处和害处。简言之，就是针对不同类型的患者和疾病，找出最有效的治疗以及预防方法[4]。其研究目的是为病人、医疗服务提供者、政策制定者提供有用的卫生保健决策信息[5]。效果比较研究能更好地反映临床医生和病人的临床实际需求(而非研究时的理想试验条件)，考虑个体化的具体情况，通过效果比较找出最佳的治疗方案(不仅是与安慰剂的比较)，这正是目前医学研究中所欠缺的[6]。因此，效果比较研究一经提出就引起国际上的广泛关注。目前国际上多家专门机构组织致力于效果比较研究。美国国家科学院医学研究所(IOM)提出了开展各类效果比较研究的优先顺序建议，其中将效果比较研究的方法学研究和数据平台研究列为最优先资助的类别[7]。尤其对于以辨证论治个体化诊疗为显著特征的中医学，其意义更加重大。探索和优化个体化诊疗的效果比较研究方法学，也必将对整个医学发展起到有力的推动作用。

2 利用历史数据进行效果比较研究

2.1 临床病历数据

中医临床诊疗信息中蕴含着丰富的继承和创新成果，这些信息只有经过数据化后才能被激活和有效利用，真正成为中医药的知识宝库。中医结构化电子病历系统是临床病历数据共享系统重要的组成部分，是中医临床诊疗信息全面数据化的工具。临床诊疗信息可在病历的书写过程中转化成结构化数据，并以其为平台，以患者为中心，整合医院信息系统(HIS)、生化检验系统(LIS)、影像系统(PACS)等数据资源以及临床科研有关效果评价、跟踪随访等内容，为诊疗信息数据化提供基础[8]。其分析方法采用纵向观察性研究设计，全面收集疾病、证候的临床信息，利用临床病历信息系统，及时、全面收集疾病、证候的多个时点的临床信息，分析比较同一疾病的不同证候、证候相关的不同疾病、同一证候的不同疾病的临床信息。研究技术应多学科交叉，特别是数学、计算机信息学等技术方法结合，包括数据挖掘、定量综合、建模等技术，从而更充分解释证候的各类生物学信息[9]。

2.2 既往临床研究的数据

既往临床研究的数据可从以下几方面获取：一是现有的在线数据库，如Cochrane图书馆、联合及补充医学数据库(AMED)、俄勒冈大学东方医学的针灸(AcuTrials)、新英格兰针灸学院的(NESA)数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)及中国科技期刊数据库(VIP)等；二是有必要建立基于不同优势病种的中医药临床研究数据库，纳入多个中医药治疗措施的临床研究，为开展不同中医药效果比较研究提供数据基础；三是制定必要的指导规范鼓励中医药临床研究者共享临床研究原始数据，形成临床研究数据库。

分析方法：利用网状Meta分析直接和间接比较不同中医药的效果，并对不同治疗措施的效果进行排序，结合证据质量评价情况形成证据推荐强度，筛选最优治疗措施。利用医学信息学的决策树、关联规则、支持向量机、人工神经网络等各种机器学习(machine learning)方法，分析中医相关因素与现代医学公认的影响因素差异，探讨中医干预措施的可能作用，完善从历史数据挖掘获得的规则。同时，通过数据挖掘也将总结一定的诊断或预后的判断规则，建立决策模型，进一步提高风险评估和预测的准确性。

3 开展前瞻性效果比较研究(疾病登记和社区纵向研究)

前面所述基于历史数据进行的效果比较研究存在的不足为研究者在已有变量种类数较少时，有可能无法收集到感兴趣的变量和做一些必要的统计分析，这时应开展前瞻性效果比较研究。前瞻性效果比较研究主要包括门诊疾病登记和社区纵向研究。

确立重点的临床研究问题，设计门诊疾病登记或社区纵向研究的实施计划。此时中医药真实世界的研究选题应立足于社区医疗卫生需求，符合中医药的社区应用特点，具有一定的创新性、科学性和实用性[10-11]。充分考虑患者在真实世界的疾病转归影响因素，纳入包括一般人口特征、生活习惯、疾病史、体格检查、各种实验室及影像学检查、中医“证-治-效”信息[12]、其他用药、所在地区和医院的背景因素等多种变量。真实世界的临床信息是复杂多样的，中医结构化的问卷作为临床诊疗信息数据化的载体，应以规范的临床术语为基础。未来应致力于以临床数据交换标准协会(CDISC)的标准设计规范化、标准化的问卷，更好地为中医药疗效评价提供临床、实验数据和元数据取得、交换、提交及存档的电子手段。

其次，需要综合考虑观察性研究的各种设计特点，根据研究目的和资源设计门诊疾病登记和社区纵向研究。在医院门诊或体检中心开展疾病登记研究，可保证样本的来源。由于中医药真实世界收集的变量较多，样本量需求也较大，现场的疾病登记工作负荷较重，若登记时间较久会影响到临床工作的开展。可考虑提升变量采集方式的智能化，整合医院信息系统(HIS)、生化检验系统(LIS)、影像系统(PACS)等数据资源[13]。社区纵向研究的追踪随访往往需要较大的成本投入，且随访过程期间证候、中医药的用量用法及其他暴露因素往往会发生变化，需要制订较为严谨的偏倚控制措施。

控制混杂因素的分析方法：主要包括倾向性评分法和工具变量法。前者是在给定协变量的条件下控制混杂因素，均衡各对比组间特征变量的可比性[14-15]。当纳入的变量较多时，应用倾向性评分法可很好地控制这些因素。此法要求所有变量都是已知的，但真实世界中存在大量潜在未知的混杂因素，故应用本法时应注意其使用条件的限制[11]。工具变量法可对已知和未知的变量加以平衡。此法可处理协变量与结果等因素的相互关系，旨在寻找一个与结果等变量无关且与需研究的协变量相关的变量(即工具变量)，从而得到对效果的无偏估计。但应用此法的难度在于能否找到合适的工具变量，如找不到则不能应用本法[16-20]。

4 中医药大数据研究

大数据(Big Data)具有数据规模巨大(High-Volume)、数据类型丰富多样(High-Variety)和数据采集处理迅捷(High-Velocity)等特点，需要以经济有效和创新性的信息处理形式来提高理解视野和医疗决策制定水平。中医药在日常诊疗及既往浩瀚的文献中产生了大量的数据。要用大数据技术对中医进行数据化，建立中医大数据平台是首要的一步。首先中医文献的数据化和网络化是当务之急。中医药积累了丰富的文献，属于非结构化的知识，既往由于研究方法的局限无法进行有效的信息提取，大数据有望对这种非结构化数据进行挖掘处理。其次中医临床方药必须数据化。中医医院每天都在开出大量的方药诊治各种疾病，记录在纸质媒介上的病历、处方资料难以被数据化并被数据挖掘和共享。医院信息系统的日益普及为中医诊疗数据的积累提供了技术支持。最后中医名医经验必须数据化。中医名医经验的传承工作日益受到重视，民间也留存了不少独特的诊疗方法，这些宝贵财富目前大部分都未实现数据化，无法实现数据挖掘与共享[21]。

大数据分析方法：数据挖掘可从结构化、半结构化和非结构化数据中快速获取有价值的信息，通过机器学习代替人去挖掘信息和获取知识。机器学习研究与应用最常用的关键技术有半监督学习、集成学习、迁移学习、贝叶斯网络、决策树、统计学习理论与支持向量机、隐马尔科夫模型、神经网络、聚类、回归模型等[22]。其中在大数据分析中，半监督学习(综合利用少量已标识数据和大量未标识数据)、集成学习(对多个不同学习系统结果进行整合)和概率图模型(图形可视化)等技术尤为重要。

5 小结与展望

目前，学者们虽然对中医药领域效果比较研究的大体方向已有一定认识，但尚未形成此领域系统性、指导性的方法学策略。本文在系统整理国内外相关研究进展的基础上，系统地归纳了诸方面的研究要点。总体来说，此领域机遇与挑战并存，其机遇为真实世界的效果比较研究方法为中医药的发展提供了新的研究视野和研究工具。真实世界效果比较研究的数据具有整体性(海量数据)、模糊性(不追求过去的精确性)、多样性(不同来源、不同结构的数据)、因果性(相关性比因果性更重要)等特点，辨证论治和综合干预是中医临床用药的基本特征，与真实世界效果比较研究的设计理念相符，此两者的结合有望为中医药领域医疗卫生决策的制定提供更真实可靠的证据支持。其挑战为形成结构化、规范化的中医药数据平台有一定的技术难度；中医药数据共享平台的构建缺乏指导性、激励性的合作模式；在中医药特色结局评价指标设置、偏倚因素控制、数据分析等方面，均没有国内外认可的共识及规范；如何设计科学严谨的基于真实世界的中医药效果比较研究并进行有效的质量控制，尚缺乏详细的操作规程等。目前国内外已出现了一些较有影响力的真实世界研究，其研究疾病、对象选取及研究方法不尽相同，需要对这些研究进行系统整理，总结相关的经验与不足[23]。相信随着研究的深入和研究方法的发展，中医药领域效果比较研究将为中医药卫生决策的制定发挥重要的作用。

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国家“十二五”科技支撑计划课题(2013BAI02B00,2013BAI02B10)-提高中医疗效的“病证结合”临床示范研究；“病证结合”中医药真实世界临床科研方法学研究

陆丽明(1985-)，男，广东佛山人，研究实习员，医学统计学博士，从事临床统计学方法研究。

△通讯作者：温泽淮，教授，从事临床方法学研究，Tel:13903008091，E-mail: wenzehuai@139.com。

R222.19

A

1006-3250(2017)06-0780-03

2016-12-27