沈霁阳 李 伟 满孝勇 郑 敏



·综述·

PTTG1及其结合因子PBF在皮肤病中的研究进展

沈霁阳 李 伟 满孝勇 郑 敏

垂体瘤转化基因1(PTTG1)及其结合因子PBF在肿瘤发展、侵袭中发挥重要作用，是肿瘤预后指标之一。近年研究表明：PTTG1和PBF在炎症性皮肤病及皮肤恶性肿瘤的发病机制中发挥重要作用。本文就PTTG1及PBF在皮肤病中的研究进展作一综述。

PTTG1； 安全素； PBF； 银屑病； 肿瘤

1 PTTG1及 PBF概述

1.1 PTTG1简介 垂体瘤转化基因1(PTTG1)：又名安全素(securin)，最早在1997年由小鼠垂体瘤细胞中分离得到，后被归为安全素家族的一员[1]，定位于5q33.3[2]。

PTTG1作为一种参与细胞周期调节的多功能蛋白可诱导细胞转化[3]。目前已知PTTG1在细胞活动中所发挥的作用有：参与细胞周期由中期转化至晚期的过程[4]，抑制姐妹染色单体的分离进而导致非整倍体的形成[5]；通过碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)诱导血管形成[6]；通过c-myc[7]的活化和/或通过与p53的特异性相互作用阻断转录，从而阻止p53诱导的细胞凋亡[8]。近来多项研究表明PTTG1可作为增殖性皮肤疾病的标记物之一[9]。

1.2 PBF简介 PTTG1结合因子(PTTG1 binding factor， PBF)：又名PTTG1IP(pituitary tumor-transforming 1 interacting protein)，是一条由180个氨基酸形成的肽链，广泛表达于正常人体组织[10]。PBF基因位于21q22.3，长24 kb，包含6个外显子。PTTG1与PBF的结合区域位于其C-端，与PBF对应于第123-154个氨基酸[10]。PBF既能通过促进PTTG1的核定位，还具有与PTTG1相似的转化能力。PBF过表达于多种肿瘤细胞中，提示PBF基因本身就是一个原癌基因[11-13]。Stratford等[13]将稳定表达PBF的NIH3T3注入裸鼠可诱导肿瘤形成，这提示PBF在体内的致癌能力。Chien等[10]在PBF的C端附近发现双分型核定位信号(bipartite NLS)，提示PBF可能属于核蛋白。在COS-7细胞中，HA-PBF(hemagglutinin-tagged PBF)主要定位于细胞核，在细胞质中也有显著染色。突变的NLS主要将PBF的表达转移至核周和细胞质。这证明PBF的核定位需要NLS。GFP-PTTG(green fluorescent protein-tagged, PTTG)主要定位于细胞质中，同时也有部分定位于细胞核中。然而，HA-PBF的共转染导致了GFP-PTTG的核易位。而变异的NLS无法实现该效应。这意味着PBF实现PTTG1的核转位必须具备完整的NLS。

1.3 PTTG1与PBF的相互作用 PBF的表达与PTTG1的表达呈显著正相关。Stratford等[13]发现： PTTG1过表达显著上调原代人类甲状腺细胞和PTTG-null HCT116结肠肿瘤细胞内PBF表达。野生型PTTG1稳定转染的NIH3T3细胞也呈PBF表达上调。相反，PBF稳定细胞株中，PTTG1的表达未显著激活。NIH3T3经高水平PBF或PTTG稳定转染后，均出现细胞增殖。PTTG1的突变形式既不能刺激PBF mRNA的表达，也不能与PBF相互作用，因此无法诱导细胞增殖。

Ishikawa等[6]对COS-7细胞行体外荧光测定发现：PTTG1可通过增强子特异效应上调FGF-2表达。但单独应用PTTG1的上调作用极为有限；PBF过表达对FGF-2的增强子活性也没有上调作用。然而，PTTG1和PBF的共表达可诱导FGF-2增强子活性增强3倍以上。说明PBF对PTTG1转录活化FGF-2的过程是必需的。PBF可能增强了PTTG1的血管新生效应。

2 PTTG1/PBF在皮肤病中的研究

2.1 正常角质形成细胞内的PTTG1表达呈细胞周期依赖性调节 PTTG1表达于基底细胞和基底周边角质形成细胞，定位于细胞核和细胞质，说明基底层周边的部分角质形成细胞依然具有增殖能力[4，14]。Ishitsuka等[4]分别在高钙(0.12 mM)和低钙(0.05 mM)条件下培养新生小鼠角质形成细胞(NMKs)。高钙条件下的NMKs会经历细胞周期终止和细胞终末分化[15]的钙转换(calcium switch)现象。免疫印迹和实时定量PCR显示：与高钙条件下培养的未分化角质形成细胞相比，低钙条件下培养的未分化角质形成细胞在mRNA水平和蛋白质水平上PTTG1的表达均被上调。表明PTTG1的细胞周期依赖性调节与细胞增殖密切相关。

2.2 PTTG1可改变人类角质形成细胞形成的上皮 Ishitsuka等[4]以HaCaT细胞和正常人类角质形成细胞(NHKs)为模型，用小鼠PTTG1和神经生长因子受体(NGFR)构建PTTG1组成性表达模型；仅包含NGFR序列的介质作为对照组；在蛋白质水平上检测外源性PTTG1的表达。用对抗PTTG1的shRNA慢病毒载体抑制HaCaT细胞和NHKs内的外源性PTTG1；编码乱序shRNA的载体作为阴性对照；以层状角质形成细胞形成的上皮样结构评价增殖能力。组成性PTTG1表达组产生的表皮样上皮厚于对照组，而PTTG1缺失导致更薄的上皮形成。说明PTTG1改变了来源于角质形成细胞的表皮样上皮的厚度，且对于角质形成细胞的增殖有重要影响。

PTTG1过表达抑制2D和3D培养的人角质形成细胞的3D培养的角质形成细胞能模拟生理条件下的分化模式。Ishitsuka等[4]以角质形成细胞早期分化标志物K1(K，角蛋白)、K10和K14、PTTG1的特异性抗体对3D培养的HaCaT细胞和NHKs行免疫染色；用分化终末期标记物兜甲蛋白(loricrin)的特异性抗体对NHKs行免疫染色。 发现：HaCaT细胞内PTTG1组成性过表达引起K1和K10阳性层厚度减小而未分化层厚度增加，NHKs未分化层厚度增加而兜甲蛋白染色层没有明显的变化。提示过量的PTTG1特别抑制早期分化，而PTTG1缺失对人类角质形成细胞分化无显著效应。以编码小鼠PTTG1的质粒转染NMKs。NMKs细胞经"钙转换"诱导分化后显示：在mRNA和蛋白质水平上，K1和K10表达均显著降低。提示PTTG1也抑制了2D条件下的正常角质形成细胞早期分化。

2.3 PTTG1诱导的增殖效应由cyclin B1，CDK1和c-Myc介导 Ishitsuka等[4]通过免疫印迹法测定内源性细胞周期调节蛋白的表达情况。结果显示：PTTG1过表达的HaCaT细胞，NHKs和NMKs均有cyclin B1，周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)和c-Myc的上调。表达于G2/M期的cyclin B1与CDK1形成“有丝分裂促进因子”复合物。该复合物促进细胞周期进程。这些被上调的细胞周期调节蛋白可能通过加快细胞周期进程，使得增殖增强并抑制早期分化。而PTTG1缺失的HaCaT细胞和NHKs的细胞周期调节蛋白表达下调。PTTG1过表达的NHKs内表达于S/G2期的cyclin A显著上调，PTTG1缺失则引起cyclin A下调。而高度表达于G1期的cyclin D1没有出现类似变化。提示PTTG1主要调节出现于G2/M期的内源性细胞周期调节蛋白的表达水平。由mRNA水平上测定发现：高钙培养的PTTG1过表达NMKs内PTTG1连同cyclin B1、CDK1表达同步显著降低。提示外源性PTTG1蛋白的稳定调节与细胞周期转换中这些上调的蛋白质相关。

3 PTTG1/PBF在银屑病中的研究

Zhang等[16]通过多级复制研究(multistage replication study)以扩展他们之前的全基因组关联分析(GWAS)。该多级复制研究的样本囊括了8312例中国银屑病患者、12 919名中国正常人和3293例德美两国银屑病患者、4188名德美两国正常人和254个美国核心家庭。该研究确定了包括PTTG1在内的6个银屑病易感基因位点，并发现PTTG1与中国汉族人口的银屑病发病有显著的关联性(P=2.7×10-3)。第二级复制同样显示PTTG1与汉族人群的银屑病发病有独立相关性。Yang等[17]对362例关节病型银屑病，585例寻常型银屑病和1128例控制组行基因型分析。发现PTTG1与关节病型银屑病有显著的关联性(OR=1.4，P=1.22×10-3)。

3.1 银屑病表皮内PTTG1的表达增强 Cai等[9]通过免疫荧光发现：正常表皮内，PTTG1主要位于基底层角质形成细胞，约10%的基底层角质形成细胞含有PTTG1；在银屑病表皮细胞内，大量PTTG1不仅存在于基底层角质形成细胞内，还存在于基底层上角质形成细胞内，其中约30%～40%的细胞表达PTTG1。正常表皮细胞和银屑病表皮细胞内PTTG1与β-肌动蛋白(β-actin)的相对比值分别为25.77±13.66和136.7±29.75(P<0.01)。在正常表皮细胞和银屑病表皮细胞内PTTG1均定位于细胞质中；在HaCaT细胞内，PTTG1主要定位于分裂后期的细胞质中。

Ishitsuka等[18]对正常表皮细胞(n=6)和银屑病表皮细胞(n=12)行免疫荧光和免疫组化。将PTTG1的表达水平结合Ki67、初始分化标记物K10、终末分化标记物中间丝相关蛋白(filaggrin，FLG)在正常表皮、交界区(n=10)、皮损区(n=12)三组细胞中进行比较。结果表明：在正常表皮和交界区，PTTG1表达于基底角质形成细胞和基底周边角质形成细胞，定位于细胞核和细胞质。PTTG1和Ki67有共存趋势，提示PTTG1的细胞周期依赖性表达[19]。在皮损区，PTTG1表达增强，且PTTG1阳性角质形成细胞数目增多，甚至基底层周边以上的角质形成细胞也显示强烈的免疫反应性。Ki67阳性的角质形成细胞数目同样增加。另一方面，与边界区、正常区相比，皮损区的K10和FLG表达水平显著降低。以上发现提示，PTTG1与表皮过度增殖和分化缺陷的皮肤病有关。

3.2 角质形成细胞内PTTG1的表达由EGFR介导的增殖信号诱导 表皮角质形成细胞的增殖受到以表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)的表皮生长因子受体(EGFR)配位体[20,21]为代表的多种介质调节。这些配位体的过量产生是银屑病等慢性炎症性疾病的典型特点[22]。Ishitsuka等[18]以不同剂量的EGF和TGF-α分别刺激NMKs和NHKs。WST1增殖测定法表明EGF和TGF-α上调PTTG1表达。实时定量PCR显示：EGF和TGF-α可诱导PTTG1 mRNA表达，且该诱导效应呈剂量依赖性。这些结果提示PTTG1的表达受EGFR介导的增殖信号诱导。

3.3 PTTG1与TNF-α通过正反馈循环抑制角质形成细胞分化 TNF-α过度表达于银屑病表皮，通过激活转录因子参与增殖、分化等细胞活动[23]，在银屑病的病理生理过程中发挥重要作用。抗TNF-α治疗可以缓解银屑病表皮分化异常[24,25]。Ishitsuka等[18]通过免疫印迹和实时定量PCR分析PTTG1过表达NHKs内的TNF-α表达水平，结果显示PTTG1过表达NHKs内TNF-α水平上调。ELISA显示：PTTG1过表达上调TNF-α分泌水平。这些结果都提示角质形成细胞内PTTG1过表达诱导TNF-α生成。随后用不同剂量TNF-α的培养基培养NMKs，用免疫印迹法和实时定量PCR分析上述NMKs内PTTG1的表达程度，发现TNF-α对PTTG1表达的诱导水平呈剂量相关性。以上发现强烈提示银屑病表皮中PTTG1过表达促进TNF-α生成，TNF-α本身对PTTG1的表达具有诱导作用，即PTTG1和TNF-α之间存在正反馈循环。

Ishitsuka等[18]以不同浓度TNF-α的高钙培养基诱导NMKs和NHKs分化。免疫印迹法和实时定量PCR显示：NMKs内，K1、K10、兜甲蛋白呈现TNF-α剂量依赖性的表达水平降低；NHKs内，K1、K10、FLG、兜甲蛋白mRNA的表达水平在存在TNF-α的情况下均降低。提示TNF-α抑制角质形成细胞分化。因此，PTTG1在银屑病表皮内的增强表达可通过与TNF-α相互作用导致细胞周期调节和分化异常。

3.4 银屑病表皮内PTTG1过表达涉及cyclin A和 B1蛋白质表达增加 Ishitsuka等[18]以免疫印迹法比较PTTG1过表达NHKs和银屑病表皮细胞内的cyclin A和B1的表达模式，结果显示：NHKs内PTTG1的过表达显著上调cyclin A和B1。以cyclin A和B1阳性角质形成细胞数量为指标评价发现：与交界区(n=10)、正常组(n=6)相比，cyclin A和B1阳性角质形成细胞数量在皮损区(n=12)内显著上升，而在交界区和正常组之间没有显著差异。这些发现提示银屑病表皮内PTTG1过表达涉及到cyclin A 和 B1蛋白质的表达增加，并可能导致细胞周期的异常调节。

Cai等[9]将细胞行细胞周期同步化处理。未经任何处理的原代培养细胞大多数显示PTTG1在细胞质中有不同程度的表达，高PTTG1角质形成细胞内cyclin B1的表达相应增高，而低PTTG1角质形成细胞内未见cyclin B1信号。处于G1和S期的银屑病角质形成细胞内没有或仅有极少量的PTTG1和cyclin B1信号。Cyclin B1在G2期升高，在M期达到峰值。PTTG1在G2期和M期均有表达。PTTG1表达的高峰值与cyclin B1表达的高峰值、M期核多型现象最高水平相关。PTTG1和cyclin B1同时高表达于M期银屑病角质形成细胞，且有空间一致性。说明处于细胞周期不同时相的银屑病角质形成细胞内，PTTG1的表达与cyclin B1相关。

3.5 PTTG1可通过上调VEGF促进银屑病的发生 银屑病表皮细胞增殖加快和皮肤炎症浸润均伴随新生血管大量形成。新生血管在银屑病发病早期即已出现，且在皮损消退后消失[26-28]。人类角质形成细胞表达所有五种VEGF受体(VEGFR)，包括VEGFR1-3和共受体神经纤毛蛋白1-2(NRP1-2)[28]。银屑病患者皮损区细胞内VEGF显著高于正常皮肤[29]。银屑病患者血清内的VEGF水平高于正常人群，且VEGF的水平与银屑病临床严重程度成正比[30]。Akman等[31]报道了一例同时患有结肠癌和银屑病的患者在经贝伐单抗治疗结肠癌一个半月后，银屑病也得到了显著缓解。在随后为期3个月的随访中，该患者即使没有接受治疗，银屑病也没有复发。Schonthaler等[32]用抗VEGF抗体G6-31处理银屑病样皮肤改变的小鼠后，小鼠的疾病活动被显著抑制，真皮内炎症细胞浸润显著减少。提示抗VEGF治疗能够修复银屑病样病变皮肤。说明VEGF在银屑病的发生过程中发挥重要的作用，阻断VEGF可能是银屑病治疗的研究前景之一。研究人员先后发现VEGF在银屑病的病理机制中发挥如下作用：(1)促进新生血管形成，从而为银屑病表皮细胞过度增殖及新生血管形成提供基础[27,29,30,33]；(2)在正常表皮细胞中发现VEGFRs后，研究人员意识到银屑病角质形成细胞产生的VEGF不仅通过旁分泌，还可能通过自分泌发挥作用[28,34]；(3)在正常皮肤和培养的人角质形成细胞中，细胞内皮质激素受体(GR)定位于细胞核内；在银屑病角质形成细胞内，GR则定位于细胞质。Man等[35]发现VEGF可抑制人角质形成细胞内GR的细胞核定位，且这一过程需要p53参与。

近年来，PTTG1在多个实验中被证实可通过诱导VEGF促进血管生成从而促进细胞增殖。Minematsu等[36]发现，垂体腺瘤内PTTG1水平显著高于正常垂体组织；免疫组化双染显示PTTG1和VEGF共存于很多PTTG1阳性细胞内；垂体腺瘤VEGF水平、血管数量与PTTG1水平显著相关。McCabe等[37]发现，在无功能垂体腺瘤中，PTTG1过表达显著上调了VEGF mRNA和蛋白质水平(3.2倍，P<0.05，n=81)。他们的体外实验显示， PTTG1过表达上调了胚胎神经元NT2(2.7倍，P<0.001，n=8)细胞和MCF-7乳腺癌细胞(1.9倍，P=0.03，n=10)、绒毛膜癌JEG-3细胞(P=0.0002，n=8)内的VEGF水平。Hamid等[3]以PTTG1 cDNA转染人胚胎肾细胞(HEK293)后将转染后的HEK293注射入肿瘤。他们发现，经PTTG1 cDNA转染的肿瘤的VEGF分泌水平显著升高。此外，还有实验表明PTTG1过表达显著上调子宫肌瘤细胞[38]、甲状腺肿瘤细胞[39]内VEGF mRNA 水平。

PTTG1与VEGF在银屑病发病机制中的相互关系仍需进一步研究。

4 小结

PTTG1参加多种细胞活动，可能通过调节TNF-α、cyclin A、cyclin B1、VEGF、p53等参与银屑病等皮肤病的发生发展过程。期待更多PTTG1/PBF的深入研究，提高相关皮肤病的治疗效果，并为多种皮肤病，尤其是增殖性皮肤病的治疗、预后判断提供新的选择。

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(收稿：2016-10-09)

Update of PTTG1 and its binding factor PBF in dermatology

SHENJiyang,LIWei,MANXiaoyong,ZHENGMin.

DepartmentofDermatology,theSecondAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310009,China

Correspondingauthor:ZHENGMin,E-mail:minz@zju.edu.cn

Pituitary transforming gene 1(PTTG1) and its binding factor PBF play an important role in tumor development and invasion. They are regarded as tumor prognostic indicators. In recent years, many reports show that PTTG1 and PBF are also involve in the inflammatory skin diseases and skin cancers. The update of PTTG1 and PBF in dermatology is reviewed in this article.

PTTG1; securin; PBF; psoriasis; tumor

浙江省重点科技创新团队项目(编号：2013TD02) 国家自然青年科学基金项目(编号：81301382) 2016年中华医学会-欧莱雅中国人健康皮肤/毛发研究项目(编号：H2016131401)

浙江大学医学院附属第二医院皮肤科，杭州， 310009

郑敏，E-mail：minz@zju.edu.cn