张秀玲 张磊 梁江久

250014 济南，山东大学附属千佛山医院保健心内科

·综述·

Adropin与心血管疾病关系的研究进展

张秀玲 张磊 梁江久

250014 济南，山东大学附属千佛山医院保健心内科

Adropin是一种分泌性蛋白，2008年由Kumar等首次在下丘脑性肥胖小鼠肝脏中发现。它由能量平衡相关基因(Enho)编码，是新的维持能量动态平衡的调节多肽。目前研究表明，adropin与肥胖、糖尿病、代谢综合征、脑卒中、高血压、冠心病、心力衰竭等密切相关，本文就adropin在心血管系统方面的研究情况做一综述。

Adropin； 能量代谢； 冠状动脉疾病； 高血压； 心力衰竭

Adropin是一种分泌性蛋白,由能量平衡相关基因(Enho)编码，是新的参与能量动态平衡的调节多肽。研究表明，adropin具有血管内皮保护作用，与心血管系统疾病密切相关，但是其具体作用及机制尚不清楚。本文重点综述近年来关于adropin在心血管系统领域的研究情况，以期为后续研究提供一定的参考。

1 adropin的生物学特性

Adropin由76个氨基酸组成，分子量4 999.9 D，是一种分泌性蛋白[1]，分布于肝、肾、脑、冠状动脉、脐静脉内皮细胞等多种组织，可以被分泌到循环血液中，主要参与调节能量代谢平衡和提高胰岛素敏感性的过程[1-3]。研究发现，人、大鼠、小鼠和猪adropin的cDNA非常相似[4]。肝脏Enho基因的表达受机体能量代谢情况和所摄取食物的量及其营养成分组成的调节，在肥胖状态下可能发生改变，adropin与肥胖相关[1-3]。一项在儿童中进行的研究也证实，血清adropin水平与脂肪代谢、肥胖及代谢综合征相关[5]。重组adropin治疗饮食诱导的肥胖胰岛素抵抗大鼠，可以提高大鼠的葡萄糖耐量，改善胰岛素抵抗，增加葡糖糖的利用优于脂肪的利用[6]。Lovren等[7]进一步研究发现，adropin表达于冠状动脉内皮细胞和脐静脉内皮细胞，具有血管内皮保护作用，其内皮保护作用主要通过激活RISK信号通路上调内皮一氧化氮合成酶的表达，增加循环中一氧化氮含量来实现。可见adropin不仅调节能量动态平衡、提高胰岛素敏感性，与代谢综合征相关，而且参与心血管功能调节，因此，adropin正在被作为几种疾病潜在的生物标志而进行研究中[8-11]。

2 adropin与心血管系统的关系

2.1 adropin与动脉硬化

Adropin作为一种新的调节多肽，目前公认其参与能量代谢平衡和胰岛素的应答，而能量代谢平衡和胰岛素的应答与动脉硬化的发生和发展有着较为密切的关系[1,12]，由此我们推测adropin与动脉硬化间接相关。另一方面，血管内皮破坏是动脉硬化发生早期的关键因素，同时也是冠状动脉硬化和急性冠状动脉综合征发生早期的重要环节[12]。Adropin表达于冠状动脉内皮细胞，通过提高内皮一氧化氮合酶的表达，从而具有一定的内皮细胞保护潜能[7]。循环中低水平的adropin与内皮功能紊乱相关[10,13]，血清adropin水平降低使其内皮保护功能减弱，可能导致或加速动脉硬化发生。最新研究证实，血清adropin水平与动脉硬化发生相关[14]，低水平的血清adropin是临床相关的冠状动脉粥样硬化的独立预测因素[15]。综合上述研究，血清adropin水平与动脉硬化的发生密切相关。其是通过调节能量代谢平衡和胰岛素抵抗来参与动脉硬化的发生，还是通过血管内皮保护功能参与其中，或是有其他因素参与，另外是否与adropin的降压作用相关，还需进一步研究证实。

2.2 adropin与冠心病

近年关于adropin与急性心肌梗死、稳定型及不稳定型心绞痛、冠状动脉介入治疗后再狭窄等相关性的研究较多。Yu等[16]对138例急性心肌梗死患者，114例稳定型心绞痛患者和75名健康对照者进行的相关研究表明，与稳定型心绞痛和对照组比较，急性心肌梗死组血清adropin水平明显降低(P<0.01)，多元回归分析提示adropin是冠状动脉疾病患者发生急性心肌梗死的独立预测因素。Aydin等[17]研究显示，唾液和血清adropin水平可能作为诊断酶升高型的急性冠状动脉综合征的潜在生物标志，这些结果进一步证实血清adropin水平的降低可能成为冠状动脉疾病患者发生急性心肌梗死及早期诊断的潜在生物标志，而急性心肌梗死患者血清adropin与肌钙蛋白T(cTnT)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)没有关联，提示adropin不能作为心肌坏死和损伤的生物标志[16]。穆展等[18]对急性冠状动脉综合征患者血清adropin水平的探讨也得出类似结论，与对照组相比，急性冠状动脉综合征患者血清adropin水平下降，并且急性心肌梗死组的血清adropin水平低于不稳定型心绞痛组。一项对非ST段抬高型心肌梗死患者血清adropin水平的进一步研究发现，SYNTAX评分高的非ST段抬高型心肌梗死患者的血清adropin水平[(2 357.30±821.58)pg/ml]低于SYNTAX评分低的非ST段抬高型心肌梗死患者[(3 077.00±912.86)pg/ml]和对照组[(3 688.00±956.65)pg/ml][19]。这更进一步证实了血清adropin水平可能作为预测冠状动脉性疾病严重程度的指标。

冠心病患者血清adropin水平与Gensini评分[20]及SYNTAX评分[21]均呈负相关，同时与冠状动脉造影提示的冠状动脉病变严重程度相关[15]，因此，可以根据血清adropin水平判断冠状动脉病变的严重程度。冠状动脉病变越严重，adropin水平越低，adropin降低程度反映了患者的炎症程度及内皮细胞损伤程度。并且血清adropin水平的高低与冠状动脉介入治疗后再狭窄有一定的关系，血清adropin水平越低，介入治疗后发生再狭窄的可能性越大[22]。

有研究发现，血清adropin水平与冠状动脉血流速度相关[23]，印度学者将行冠状动脉造影的患者根据冠状动脉是否有血栓形成或存在血流中断的情况分为冠状动脉血流缓慢组和冠状动脉血流正常组，进行血清adropin水平测定，发现冠状动脉血流缓慢组血清adropin水平明显低于冠状动脉血流正常组。而冠状动脉血流缓慢者相对冠状动脉血流正常者来说即是冠状动脉病变相对严重者，因此，此研究在一定程度上再次证实了血清adropin水平与冠状动脉病变严重程度相关。Celik等[24]研究发现，低水平的adropin是心脏X综合征的独立危险因素。而目前认为心脏X综合征的发生与微血管的病理改变密切相关，推测adropin参与心脏X综合征的机制可能为低水平的血清adropin对血管的保护作用减弱从而加速或导致了微血管的病变，最终触发了心脏X综合征的发生。

综合以上相关研究，adropin参与冠心病发生发展的病理生理过程，能够反映冠状动脉病变严重程度，可以预测经皮冠状动脉介入治疗后支架内再狭窄的发生率。因此血清adropin水平可能作为冠心病诊断的一项潜在指标，评估冠状动脉粥样硬化严重程度，协助判断经皮冠状动脉介入治疗后患者远期预后情况，也可能为将来冠心病的防治提供新的思路和途径，但是其具体实施还有待于更进一步的研究。

2.3 adropin与高血压

研究证实adropin反映内皮细胞功能，且对内皮细胞具有保护作用[7,13]，同时与舒张功能密切相关，内皮功能的破坏及舒张功能的改变在高血压的发生中有着重要的作用[13]。Gu等[25]对123例初级高血压患者及58名血压正常者进行研究发现，高血压组患者血浆adropin水平明显低于血压正常组[(3.18±1.00)ng/ml比(4.21±1.14)ng/ml，P<0.001]。血浆adropin水平的降低与高血压患者血压水平的升高相关联，其可能通过保护血管内皮功能影响血压。然而另一项关于肥胖儿童血清adropin水平与高血压关系的研究提示，肥胖儿童血清adropin水平与其血压不相关[26]。此项研究对40例肥胖患儿及15例非肥胖健康患儿血清adropin水平及其相关临床资料进行研究，与健康对照组相比，肥胖组儿童血清adropin水平明显降低[(193.56±94)pg/ml比(289±187)pg/ml，P=0.03]；血清adropin水平与体质指数呈负相关(r=-0.56，P=0.034)，而与血压水平不相关。众所周知，高血压是肥胖的主要心血管并发症，而目前研究提示adropin参与能量代谢平衡和胰岛素抵抗的调节，与肥胖密切相关，肥胖患者血清adropin水平降低。并有研究支持肥胖与低水平的血清adropin相关[1,27]，由此我们可以推测血清中adropin水平的降低可能参与高血压发生的病理生理过程。

Lovren等[7]进行的实验表明，adropin通过增加内皮一氧化氮合酶的表达保护血管内皮。而一氧化氮是内源性血管舒张因子，因此，我们推测adropin具有调节血压的作用。以往研究表明，能量调节剂如脂肪素和瘦素可以通过调节脂肪代谢、内皮功能紊乱及心血管中枢神经系统对血压有一定的作用[28-29]，同理我们可以推测作为能量调节剂的adropin也可能通过调节能量代谢平衡影响血压。同时adropin也表达于脑细胞，也可能通过调节中枢自主神经系统的平衡来调节血压。因此，可以推测adropin具有调节血压的作用，其机制可能为降低肥胖程度、减轻胰岛素抵抗、改善内皮功能及调节神经系统活性。

正常尿液中adropin的浓度接近血清的4倍[30]。而高血压患者肾小球滤过压升高，adropin更易经肾小球滤过，可导致血清adropin相对较低。再者，adropin也表达于肾脏，血清adropin水平的降低是否是肾功能受损的一种失代偿现象，目前尚不清楚。为此，血清adropin水平是否真正与血压相关，还需进一步探讨。如果我们可以证实adropin具有调节血压的作用，那么它将可能成为未来血压控制的新靶点。

2.4 adropin与心力衰竭

高血压、冠心病最终都有可能发展为心力衰竭，因此有学者对心力衰竭患者血清adropin水平进行了探讨。Lian等[8]的研究表明，与对照组比较，心力衰竭组血清adropin水平明显升高，且血清adropin水平与左室射血分数呈负相关(r=0.710，P<0.001)，与心力衰竭严重程度呈正相关，认为adropin可能参与心力衰竭发生的病理生理过程。一项对56例心力衰竭患者和20名健康对照者的研究亦得出相似结论，心力衰竭组血浆adropin水平[NYHAⅡ：(7.6±0.4)ng/ml，NYHAⅢ：(9.8±0.5)ng/ml，NYHAⅣ：(12.4±0.6)ng/ml]明显高于对照组[(6.0±0.3)ng/ml，P<0.001]，且心功能越差血浆adropin水平越高[31]。血浆adropin水平与脑利钠肽、体质指数均成正比，与左室射血分数成反比。心力衰竭患者血浆adropin水平主要受脑利钠肽和体质指数的影响。他们进一步研究发现，大鼠心肌梗死后早期血清adropin出现短暂下降而后持续上升，心力衰竭后期进一步升高，重组adropin治疗2周后，与对照组相比，心肌梗死后心肌的变性坏死及细胞凋亡明显减轻，心力衰竭大鼠的左室射血分数明显提高，心功能得到显著改善。

值得探讨的是，在高血压、冠心病、肥胖、糖尿病和代谢综合征等患者中，血清adropin水平都明显降低，而为何心力衰竭患者血清adropin水平明显升高，且其升高程度随心力衰竭严重程度而增加，关于此目前仍不清楚。考虑血清adropin水平在冠状动脉疾病与心力衰竭中的不同与其不同的生物化学和神经内分泌机制相关。然而有趣的是，重组adropin能改善心力衰竭大鼠的心功能，其机制又是如何呢？是通过增加内皮一氧化氮合酶的表达增加血管舒张因子一氧化氮，还是通过影响自主神经系统活性，或者与降低体重减轻肥胖，从而减轻心脏负担相关，这一系列的问题还有待进一步的研究说明。

3 展望

Adropin通过多种机制参与心血管系统疾病的病理生理过程，其调节能量代谢平衡、提高胰岛素敏感性、保护血管内皮、调节血压、改善心力衰竭大鼠心功能等多种生物活性及其机制已被部分证实，但其中有些生物效应及作用机制仍不明确或尚有争议。现已有重组adropin上市，用于抑制缺氧诱导的心肌肥厚及细胞凋亡，改善心力衰竭大鼠的心功能。目前关于adropin参与冠心病、高血压和心力衰竭等疾病的病理生理过程的研究还处于探索阶段，但为心血管系统疾病的诊治提供了新的方向和治疗靶点。人们可以利用adropin对心血管系统的多重生物活性作用，使其成为治疗靶点，从而延缓或阻断各类心血管疾病的发生和发展。

由于adropin表达于肝、脑、肾、脐静脉内皮细胞、冠状动脉内皮等多种器官和组织，尤其主要产生和表达于肝脏和脑，这些器官对血清adropin水平的影响难以评估。其次，目前尚不清楚adropin的药代动力学，这些问题还需进一步的研究解决。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Research progress of adropin in cardiovascular diseases

ZhangXiuling，ZhangLei，LiangJiangjiu

HealthCareDepartmentofCardiology，ShandongProvincialQianfoshanHospital，AffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250014，China

Correspondingauthor:LiangJiangjiu，Email:liangjiangjiu@163.com

Adropin is a kind of secretory protein，was first identified by Kumar et al in liver of hypothalamic obese mice in 2008.It is encoded by energy balance related gene(Enho)and is a new regulating peptide that maintains the balance of energy dynamic.Current studies show that adropin is closely related with obesity，diabetes mellitus，metabolic syndrome，stroke，hypertension，coronary disease，heart failure，ect.Researches about adropin are more and more in recent years，especially in cardiovascular system.However，its function and specific mechanisms in some diseases are controversial and further studies are needed.In this article，the present research situation of adropin in cardiovascular system was reviewed.

Adropin； Energy metabolism； Coronary disease； Hypertension； Heart failure

梁江久，电子信箱：liangjiangjiu@163.com

注：张秀玲、张磊为并列第一作者

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.018

2016-10-17)