郑刚

300250 天津市第三中心医院分院心内科

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心血管药物对癌症的化学预防和治疗作用

郑刚

300250 天津市第三中心医院分院心内科

心血管药物； 肿瘤； 化学预防； 治疗

在全球慢性非传染性疾病中，心血管病和癌症的发病率和死亡率分别列为第1和第2位。2015年国家卫计委的统计数据显示，中国死亡原因的第1和第2位也为心血管病和癌症。面对如此巨大的疾病负担和死亡威胁，人们梦寐以求地寻找方法来预防和治疗心血管疾病和癌症。所幸的是，经过几十年的不懈努力，全世界、特别是欧美国家的心血管病发病率和死亡率已显著降低。这些归功于心血管领域开展的大规模多中心随机双盲临床试验，并及时将研究所获得的证据推广到广大人群。但是，对于癌症的预防和控制，除了健康生活方式、避免接触各种致癌物质、抑制炎症和病原体、控制代谢、纠正胰岛素抵抗和其他代谢紊乱以外[1]，目前尚缺少通过某种安全且不良反应少的药物抑制癌细胞生长，从而达到对癌症化学预防作用，即真正意义上的化学预防癌症的证据和方法。

1 阿司匹林

阿司匹林(Aspirin)这种消炎镇痛的白色药片，脱胎自古埃及人的药方柳树皮粉末，换骨于拜耳公司年轻的化学家霍夫曼(Felix Hoffman)。将柳树皮中的活性成分探明之后，霍夫曼注意到了柳树皮中水杨酸、水杨酸钠的镇痛效果，但它们味道苦涩，对胃的伤害也很大。因此，他给水杨酸加了一个乙酰基团降低酸性，让它不会“烧心”，这就是乙酰水杨酸。为了方便商业推广，拜耳选用了“乙酰”的首字母A和绣线菊(这种植物含有天然水杨酸)的前几个字母spir，加上后缀in，便生成了Aspirin这个尽人皆知的名字。阿司匹林能够阻止血小板黏结形成阻塞，因此可以预防心脑血管疾病，对有此类疾病家族史的老年人，以及糖尿病患者尤其有效。近十年来，又有越来越多的临床研究证据表明，阿司匹林还能预防多种癌症[2]。

从目前获得的临床证据显示，阿司匹林可以显著降低结直肠癌[3]、胰腺癌、肝癌、胆管癌和胃癌等其他胃肠道癌症发病危险[4]，阿司匹林也可显著降低乳腺癌、前列腺癌等泌尿生殖系统肿瘤和肺癌的发病危险[5]。但研究还显示，遗传基因、阿司匹林使用的剂量和剂型、阿司匹林使用的时间和频率均影响阿司匹林对癌症的化学预防作用。目前对阿司匹林化学预防癌症的确切机制尚不明了，但目前研究初步探明的可能机制如下：(1)DNA保护伞。阿司匹林能够通过降低非正常细胞中的基因突变频率来预防癌症[6]；(2)前列腺素内过氧化物合酶2作用靶点。阿司匹林抑制前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)(也被称为环氧合酶2)下调PI3K信号活动，从而抑制肿瘤细胞生长[7]；(3)炎症作用靶点。阿司匹林通过PTGS2靶点抑制由上述各种因素引起的机体炎症，减缓炎症能够使癌前组织更少产生损害DNA的氧化剂，并且能够抑制刺激细胞生长的信号，从而抑制癌症的发生和发展。阿司匹林通过抑制由癌症引起的机体内固有的炎症，从而降低了癌症患者的死亡率[8]；(4)抑制血小板。阿司匹林可以抑制血小板功能，预防肿瘤细胞的逃逸现象，并且抑制肿瘤细胞的扩散和转移[9]。

美国预防服务工作组(USPSTF)鉴于越来越多的长期证据证实服用低剂量阿司匹林具有预防和降低发病风险的获益，在2016年发布了一项采用低剂量阿司匹林预防结直肠癌和心血管疾病的临床推荐[10]。并对低剂量阿司匹林预防结直肠癌和心血管疾病指南进行了如下说明：对年龄≥40岁而无出血倾向者，建议使用低剂量阿司匹林预防结直肠癌和心血管疾病。具体年龄如下：(1)对于50～59岁出血风险无增加且预期寿命≥10年的人群，USPSTF对低剂量阿司匹林给出了B级推荐；(2)对于60～69岁的人群，预防性地服用阿司匹林则为C级推荐。对于这类患心血管病和结肠癌风险更高的人群，是否建议服用阿司匹林以预防心血管病和结肠癌应基于患者的具体情况、个人选择和医生的专业性判断来决定；(3)对于年龄<50岁或≥70岁的人群，目前尚没有足够的证据证实服用低剂量阿司匹林有预防心血管病和结肠癌的获益。

2 二甲双胍

二甲双胍是一种廉价、安全、有效的降低血糖和高胰岛素血症的治疗2型糖尿病的常用药物。早期实验室研究发现，二甲双胍可以抑制癌细胞的生长和增殖。流行病学调查显示，二甲双胍可以降低糖尿病患者癌症的危险并改善癌症患者的预后、延长癌症患者的生命[11]。目前二甲双胍预防和治疗癌症获益的癌症种类包括肺癌[12]、前列腺癌[13]、子宫内膜癌、卵巢癌和肾癌[14]等泌尿生殖系统肿瘤、结肠癌[15]、肝细胞癌[16]、胰腺癌[17]、乳腺癌、甲状腺癌和口腔癌等。但是，二甲双胍与癌症相关性研究并未获得一致获益的证据。也有部分研究表明，二甲双胍与癌症危险降低无关。

目前对于二甲双胍预防和治疗癌症的确切机制尚不清楚，可能的机制包括：(1)二甲双胍的抗肿瘤作用，二甲双胍可以通过AMPK依赖的通路抑制哺乳动物类西罗莫司靶蛋白信号通路，抑制肿瘤细胞的生长。二甲双胍对肿瘤坏死因子α诱导的CXCL8分泌的抑制作用，可以认为是二甲双胍的一个间接的抗肿瘤效应[18]；(2)二甲双胍对生物能量的作用，二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂的双胍类，有可能通过将线粒体推至极限，进一步损害线粒体功能，损伤癌细胞[19]；(3)二甲双胍控制高血糖、降低胰岛素抵抗和减少血液中胰岛素浓度，可能是癌症危险下降的又一个机制[20]。

近十年来一系列的实验室研究、流行病学调查、大规模病例对照分析，特别是近年来的系统回顾和荟萃分析的结果支持二甲双胍可以作为化学预防癌症的药物。二甲双胍对某种癌症的预防和治疗作用呈剂效关系和时效关系，即使用二甲双胍的剂量越大、使用的时间越长预防某种癌症的效果越好。然而，在目前所获得的有关二甲双胍与癌症相关的研究中仍有矛盾的结果。二甲双胍预防癌症的研究存在着一定的局限性，大规模多中心随机双盲安慰剂对照的试验仍较少。二甲双胍预防和治疗癌症的确切机制仍不明确。目前全球有很多正在进行的临床试验有助于确定二甲双胍对癌症的预防和治疗作用。假如这些最新的研究最终证实了二甲双胍的预防和治疗癌症的作用，那么对人类来说无疑是一件幸事。因为二甲双胍价格低、安全有效、患者耐受性好、不良反应低、可以改善癌症患者的生存质量。

3 他汀类药物

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有降血脂、抗动脉粥样硬化、保护心血管等作用，是疗效明确的调脂药，也是临床心脑心血管病一级和二级预防的首选药物。目前，国内外对他汀类药物抗肿瘤机制的研究表明，他汀类药物抗肿瘤的效应与其对HMG-CoA 还原酶的抑制作用有关。他汀类药物对该酶活性的抑制不仅降低胆固醇的合成，同时减少了甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA)途径中的类异戊二烯、法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，FPP)、香叶基香叶基焦磷酸(geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)等中间产物的生成，后两者对于与肿瘤发生密切相关的胞内蛋白Ras、Rho的翻译后修饰(异戊二烯化)和生物活性的具备均存在必要作用[21]。因此，对肿瘤细胞异戊二烯化过程的调整可能是他汀类药物发挥其抗肿瘤作用的中心环节。目前已有的研究显示，通过影响细胞周期影响细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抗侵袭转移和抑制肿瘤血管形成可能是他汀类药物抗肿瘤的最终机制。

他汀类药物预防和治疗癌症获益的临床证据包括：肝细胞癌[22]、食道癌[23]、乳腺癌[24]、泌尿系统肿瘤[25]等。然而，在目前所获得的有关他汀类药物与癌症相关的研究中仍有矛盾的结果。所有他汀类药物预防癌症的研究均为预防和治疗心血管疾病一级和二级预防试验，不是为了验证他汀类药物预防和治疗癌症所设计的。因此，现有的临床证据均来自小规模非多中心随机双盲安慰剂对照的试验[26]。他汀类药物预防和治疗癌症的确切机制仍不明确。但从目前所获得的临床证据看，并不支持这样的假设：采用预防心血管疾病所使用的他汀类药物剂量来预防癌症的发生。因此，目前不推荐常规使用他汀类药物来预防癌症。但是，从目前所获得的证据，他汀类药物可改善癌症患者的预后。因此建议使用他汀类药物的癌症患者尽量不要中断他汀类药物的治疗，对诊断为癌症的患者应尽早使用他汀类药物[27]。

4 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是治疗心血管疾病的基石药物，广泛应用于高血压、心绞痛、心肌梗死和心力衰竭的治疗。目前国际上常用的β受体阻滞剂有普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛和拉贝洛尔等。实验室和动物实验提示，以普萘洛尔为主的β受体阻滞剂有抑制肿瘤细胞的增生、促进肿瘤凋亡、抑制肿瘤新生血管形成以及减弱肿瘤浸润和转移能力的特点，但其确切的作用机制尚不清楚[28]。这一特性为化学预防和治疗癌症提供了一个新的思路，并成为目前研究的一个热点。关于该类药物应用是否能使恶性肿瘤患者获益，各类研究尚存在一定争议。

β受体阻滞剂预防和治疗癌症获益的临床证据包括：乳腺癌[29]、黑色素瘤[30]、肝癌[31]、前列腺癌和肺癌等。β受体阻滞剂的作用是阻断β肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor，β-AR)介导的信号传导。最初的实验室和动物实验显示，β-AR介导的信号传导有助于肿瘤细胞增殖、迁移和肿瘤组织中血管形成，最终导致癌症发生和发展。理论上讲，β受体阻滞剂可阻断β-AR介导的信号传导，抑制肿瘤细胞的生长、阻止肿瘤细胞的转移、抑制肿瘤组织中血管的形成，从而限制肿瘤的生长和转移。近十年来一系列的流行病学调查、病例对照研究和荟萃分析的结果支持β受体阻滞剂可以作为化学预防癌症的药物。然而，在目前所获得的有关β受体阻滞剂与癌症相关的研究中仍有矛盾的结果。β受体阻滞剂预防和治疗癌症未获益的证据较多，获益和不获益证据的来源是由于时间偏倚、不同的β受体阻滞剂还是研究设计有问题，目前尚不清楚。但从目前所获得的临床证据看，不推荐常规使用β受体阻滞剂来预防癌症。但是，β受体阻滞剂可改善癌症患者的预后，可辅助癌症患者的化疗。

5 小结

超重、肥胖、吸烟、大量饮酒和糖尿病是心血管疾病的危险因素，同样也是癌症发病的危险因素。实验室和动物研究证实，上述危险因素可促进细胞周期的增殖、诱导肿瘤细胞侵袭、转移和肿瘤血管的形成，最终导致癌症的发生和发展。而一些心血管药物，如阿司匹林、二甲双胍、他汀类药物和β受体阻滞剂通过各种途径对危险因素的促癌作用有明显的抑制作用，可预防某种癌症的发生，显著降低癌症患者的死亡率。早期的流行病学调查和大型的病例对照研究提供了心血管药物抗癌作用的临床证据。在美国，阿司匹林已被推荐用于结肠癌的预防；二甲双胍对高危肥胖糖尿病患者癌症预防非常必要；他汀类药物可改善癌症患者的预后，建议使用他汀类药物的癌症患者尽量不要中断他汀类药物的治疗，对诊断为癌症的患者应尽早使用他汀类药物；β受体阻滞剂可预防乳腺癌，但也存在不获益的证据。到目前为止，大规模多中心随机双盲临床试验的证据仍少，对心血管药物抗癌作用的确切机制和作用靶点尚不清楚。因此，除阿司匹林推荐用于化学预防结肠癌外，其他3种药物尚不推荐常规用于癌症的一级预防。但由于其可显著改善癌症患者的预后，建议诊断癌症后应尽早使用二甲双胍、他汀类药物和β受体阻滞剂。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Cardiovascular drugs in cancer chemoprevention and therapy

ZhengGang

DepartmentofCardiology，TianjinThirdHospital，Tianjin300250，China

Correspondingauthor：ZhengGang，Email：tjdsyyzg@sina.com

Cardiovascular agents； Neoplasms； Chemoprevention； Treatment

郑刚，电子信箱：tjdsyyzg@sina.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.003

2017- 03- 06)