陈琳 苏晞



·综述·

经导管主动脉瓣置入术研究现状及适应证的拓展空间

陈琳 苏晞

主动脉瓣狭窄； 经导管主动脉瓣置入术； 并发症

随着我国人口老龄化的加剧，主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)的发病率越来越高，严重威胁人类健康。AS的传统治疗方法是外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement，SAVR)，但外科手术创伤大、风险高，多数高龄患者因心功能较差以及合并其他系统疾病而无法进行外科手术或者外科手术风险较高。对于此类患者，早期可供选择的治疗方案只有单纯药物治疗或经皮主动脉瓣球囊扩张术，而上述治疗预后较差，患者在出现症状后平均生存时间仅有2～3年[1-2]。经导管主动脉瓣置入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)的问世给此类患者提供了一种新的安全、有效的治疗选择。

1 TAVI目前的地位

前期的PARTNER随机对照试验共纳入1057例症状性重度AS患者,其中PARTNER-A队列699例为可行SAVR但手术风险高的患者，美国胸外科医师学会(Society of Thoracic Surgery, STS)评分>10分。PARTNER-A队列的患者随机接受TAVI或SAVR治疗。接受该两种治疗的患者术后1年全因死亡率和2年全因死亡率比较差异无统计学意义，显示TAVI效果不亚于SAVR[3-4]。PARTNER-B队列为358例为不能进行SAVR的患者，随机接受TAVI或标准药物治疗，结果显示，TAVI明显优于标准药物治疗,可明显降低术后1年全因死亡率和2年全因死亡率[5-6]。PARTNER-A队列与PARTNER-B队列的试验结果充分证明了TAVI术在外科手术风险高的AS患者中应用的有效性和安全性。

正是受到以上临床试验结果的影响，《2012年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会瓣膜病管理指南》[7]以及《2014年美国心脏病学会/美国心脏病协会瓣膜病管理指南》[8]颁布了相似的TAVI适应证:对于外科手术禁忌、预期寿命超过1年、症状性钙化性重度AS为ⅠB类推荐(外科手术禁忌指预期术后30 d内发生死亡或不可逆合并症的风险>50%，或存在手术禁忌的合并症，如胸部放射治疗后，肝衰竭、主动脉弥漫性严重钙化等)；对于外科手术高危、预期寿命超过1年、症状性钙化性重度AS为Ⅱa类推荐(外科手术高危指STS评分≥8分[9])。2015发布的《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识》[10]提出的绝对适应证包括：(1)老年重度主动脉瓣钙化性狭窄。超声心动图示跨主动脉瓣血流速度≥4.0 m/s，或跨主动脉瓣压力差≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或主动脉瓣口面积<0.8 cm2，或者有效主动脉瓣口面积指数<0.5 cm2/m2。(2)患者有症状。如心悸、胸痛、晕厥，NYHA心功能Ⅱ级以上(症状为AS所致)。(3)外科手术高危或禁忌。(4)解剖上适合行TAVI。(5)三叶式主动脉瓣。(6)纠正AS后预期寿命超过1年。

2015年6月《柳叶刀》发表的PARTENER-A队列研究5年随访结果，其中348例接受TAVR，351例接受SAVI,TAVI组和SAVR组的死亡率分别为67.8%和62.4%，两者比较差异无统计学意义。因此，对AS的外科手术高危患者，TAVI替代SAVR是可取的。这进一步证实了TAVI中远期的良好获益[11]。同年《柳叶刀》发表的PARTENER-B队列研究5年随访结果，其中TAVI组和标准药物治疗组均为179例患者。结果显示，对于不能进行外科手术的AS患者，TAVI较标准药物治疗可以显著降低全因死亡率，改善临床症状[12]。因此，外科手术高危或禁忌患者可以从TAVI中得到中远期获益，提高生活质量，改善预后。不管是循证医学的证据、欧美指南还是中国专家共识，都将外科手术高危或有禁忌证的AS患者作为TAVI适应证。TAVI是否可以应用于外科术中、低危风险的AS人群中，其较高的术后并发症是限制TAVI扩大适应证并广泛应用于外科手术中、低危患者的重要原因。

2 TAVI并发症

(1)传导阻滞发生率较高:CHOICE研究[13]显示球囊膨胀主动脉瓣膜(balloon-expandable valve，BEV)传导阻滞发生率为7%～18%，而自动膨胀式主动脉瓣膜(self-expanding valve，SEV)为30%～83%。其发生机制可能为瓣膜支架对房室结及希氏束压迫导致其炎性水肿所致。而德国一项注册研究结果显示，SAVR起搏器植入比例仅为6%，在传导阻滞发生率方面优于TAVI[14]。(2)脑卒中：这是TAVI后导致死亡率升高的重要原因之一。瓣膜置入时主动脉弓部及主动脉根部的操作被证明是手术及手术后即刻发生卒中的重要机制。早期有研究表明，TAVI脑卒中发生率高于SAVR[15]。(3)瓣周漏：大多数患者术后会出现瓣周漏，但多数为轻度反流，术后严重瓣膜反流是TAVI患者短期和长期病死率的独立预测因素[16]。有研究表明，严重的瓣周漏多与瓣膜的重度钙化和使用一代瓣膜支架相关[17-18]。(4)瓣膜支架的耐久性：在PARTENER-A队列试验5年随访中，未发现因为瓣膜结构损伤需要外科手术治疗的患者，而且瓣膜梯度保持稳定[11]。在UK TAVI 注册研究[19]中，6年生存率为37.3%，死亡的患者中，多数是因为高龄并发了其他系统疾病而导致非心脏性死亡。但是目前缺乏关于瓣膜支架更长期耐久性的研究，特别是与SAVR术后对比的数据。瓣膜的持久性可能直接影响到TAVI是否可以应用到更年轻的外科手术中、低危人群中。(5)局部血管并发症：在行TAVI时，瓣膜支架的输送装置需要使用大口径的鞘管，因而局部血管的并发症也很常见，特别是目前最常用的经股动脉入径的患者，除导丝、导管可能会造成血管穿孔、破裂、出血等风险外，还可能导致肾功能衰竭和死亡率增高[20]。

3 TAVI在外科手术中、低危患者中的证据

因为诸多并发症的存在，对于外科手术中、低危风险的AS患者，目前SAVR仍然是治疗AS的金标准，对于TAVI是否可以被用于治疗中、低危患者，近期观察研究让我们看到了希望[21-22]。NOTION试验[23]是第一个在外科手术中、低危患者中对比SAVR与TAVI的随机临床对照研究，入选了280例重度AS患者，外科手术中、低危风险患者占81.8%，其中TAVI组145例，SAVR组135例。随访1年结果显示，两组患者主要临床终点(全因死亡、卒中以及心肌梗死)比较差异无统计学意义(P>0.05)。NOTION试验2年随访结果显示，TAVI组需要永久起搏器植入比例较高，SAVR组心房颤动发生比例较高，但两组患者主要临床终点(全因死亡、卒中以及心肌梗死)比较仍差异无统计学意义(P>0.05)，表明了TAVI在外科手术中、低危患者中的安全性[24]。PARTNER Ⅱ S3试验[25]结果又给外科手术中、低危患者行TAVI增强了信心，该试验包括欧洲和北美两个非随机瓣膜质量评估注册研究，其中AS高危患者583例(高危组)，中危患者1067例(中危组)。患者在57家中心分别行经股动脉、经心尖或经主动脉置入SAPIEN 3代瓣膜支架，评估患者30 d临床事件转归情况。结果显示，在外科手术中危组与高危组得到相似的结果，即TAVI患者与SAVR患者相比，都显示出30 d的低死亡率及低卒中率，且血管并发症和瓣周漏发生率较低。最近一项荟萃分析对比了外科手术中、低危的患者行TAVI或SAVR的临床结果。该荟萃分析共入选了5个临床研究，其中1618例患者行TAVI，1518例患者行SAVR，随访1.05年。结果显示，在外科手术中、低危患者中，虽然TAVI组患者起搏器植入率和瓣周漏发生率更高，但两组患者总体存活率及卒中发生率相似，而且TAVI组主要出血率更低[26]。

4 近期研究并发症发生率降低的原因

近期研究并发症发生率降低，器械的进步是其中一个重要原因。多个临床试验证明，缩小瓣膜输送系统的直径可以降低血管并发症发生率[27-28]。许多厂家开始研发更小直径的新一代瓣膜输送系统，随着输送鞘管直径越来越小，以及对侧球囊封堵技术的应用、血管缝合器的使用均可减少血管并发症的风险[29]。此外，随着经股动脉入径穿刺行TAVI，而不用外科切开，这样会进一步减少血管并发症及出血的风险[27]。目前证据表明，TAVI术后瓣膜反流是患者短期和长期病死率的独立预测因素[16]。而CHOICE研究[13]结果显示，使用BEV Edwards SAPIEN XT与SEV Medtronic CoreValve相比，前者有着更低的瓣周漏发生率。目前新一代瓣膜支架已成功应用，比如Edwards Sapien 3瓣膜支架，近端有密封套，研究表明其术后中、重度瓣周漏发生率小于4%[27]。Direct Flow和Lotus瓣膜支架同样有着相对比较低的瓣周漏发生率[30-31]。此外，随着先进的CT影像技术以及三维经食管超声心动图的使用，使得在瓣膜尺寸的选择上更加精确，进一步降低了术后瓣膜反流的发生率[32-33]。卒中是影响患者预后的又一重要因素，有研究表明SAVR术后卒中风险达到17%[34]。而最近一项多中心研究结果显示，TAVI后1 d、30 d、2年的卒中发生比例分别为1.4%、3.0%和5.6%[35]。而随着新型远端过滤栓子装置的研发，术后脑栓塞的发病率也在不断降低。有研究表明，TAVI术中脑部保护装置的应用可减少栓塞事件，降低神经功能缺损及卒中的发生率[36]。此外，随着TAVI的广泛开展，术者经验的积累，手术时间的缩短，优化患者麻醉方式的选择也是并发症发生率降低的原因[37]。

5 TAVI在主动脉瓣疾病的拓展空间

TAVI发展至今已经取得了令人鼓舞的成果，随着TAVI的进一步发展及器械技术的提高，各种并发症的风险将会进一步降低。TAVI的适应人群可能包括以下患者：

5.1 单纯主动脉瓣反流(aortic regurgitation,AR)

因为单纯AR很少合并主动脉瓣钙化，瓣膜支架的锚定困难，目前为TAVI的相对禁忌证。Jenavalve瓣膜支架是第一个被批准用于单纯AR的装置，支架中部设计有3个张开的“触角”，Jenavalve瓣膜支架经心尖入径置入时，当支架上半部分释放后，3个“触角”会自动张开，将支架回拉，使3个“触角”卡住主动脉窦底，然后将带人工瓣膜的支架下半部分完全释放，此时可保证支架在无钙化的主动脉瓣上精确定位和释放。德国一项多中心研究入选了31例外科手术高危单纯AR患者，其中30例成功置入了Jenavalve瓣膜支架，30 d死亡率为12.9%，1年后全因死亡率为21.4%，甚至优于TAVI术后高危AS患者[38]。还有一些其他瓣膜支架(Corevalve瓣膜支架、ACURATE TA瓣膜支架和Engager瓣膜支架)在AR患者中成功使用的研究[39-41]。Corevalve瓣膜支架研究结果表明，术后瓣周漏发生率较高,其中有18.6%患者需要置入第二个瓣膜支架来处理术后瓣周漏的问题[39]，但以上试验均证明了TAVI在AR患者中使用的可行性。

5.2 主动脉二叶瓣狭窄

由于担心术后严重瓣周漏导致患者预后不佳，目前多数临床试验中，行TAVI的AS患者一般为排除单纯主动脉二叶瓣狭窄的患者。德国一项大型注册研究，入组了1424例重度AS患者，其中主动脉三叶瓣狭窄1357例，主动脉二叶瓣狭窄38例，所有患者均行TAVI。结果显示，虽然主动脉二叶瓣患者术后瓣周漏发生率较高，但两者主要临床终点30 d和1年的死亡率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)[42]。最近一项荟萃分析纳入了17项研究(包括个案报道)的结果显示，虽然二叶瓣狭窄患者术后瓣周漏发生率相对较高，但二叶瓣狭窄患者与非二叶瓣狭窄患者中、重度以上的瓣周漏发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；30 d及中远期(6个月～2年)死亡率比较，差异亦均无统计学意义(均P>0.05)[43]。考虑到主动脉二叶瓣狭窄患者多为较年轻患者，很少有严重并发症发生，因而在选择TAVI时应更加谨慎。但随着球囊膨胀瓣膜的使用，其扩张后更容易形成一个圆形瓣膜支架结构，可减少瓣周漏的发生，TAVI在主动脉二叶瓣狭窄的应用有着更为广阔的前景。

5.3 外科术后生物瓣退化

早期的“瓣中瓣”的置入技术用来处理TAVI术后重度瓣周漏，第二个瓣膜支架的置入可以及时解决严重瓣周漏的问题[44]。随着瓣膜支架的改进、先进影像技术的应用以及术者经验的积累，TAVI瓣周漏的发生率将会逐渐降低。随着SAVR使用生物瓣膜越来越多，而生物瓣置入15年左右多数患者会出现退化，此时患者多已高龄，再次行SAVR风险高。有研究表明，外科二次手术风险在手术低危患者中占2%，而在手术高危组中达到20%[45-47]。因此，行TAVI为外科术后瓣膜退化患者置入瓣膜支架可以作为一个很好的选择，这种新的治疗方案的出现可能会为更多年轻的主动脉瓣疾病患者行SAVR术解除后顾之忧。但是外科术后生物瓣膜内部真实直径的多变性和X线的不透光性是目前的挑战，因为生物瓣膜内部真实直径大小决定是否可以进行TAVI“瓣中瓣”的置入以及所要选择的瓣膜支架直径大小。近期一些软件的设计，如Bapat软件可以提供主动脉瓣周围结构信息，帮助瓣膜支架的选择[48]。Dvir等[49]的一项国际多中心注册登记研究纳入了2007年至2013年55家中心因生物瓣膜退化而进行TAVI的459例患者，生物瓣膜退化表现为瓣膜的狭窄、反流或狭窄合并反流。研究结果表明，对于SAVR后生物瓣膜退化的患者,经导管主动脉“瓣中瓣”置入是安全可行的,且残余AR、传导阻滞等并发症的发生率明显低于常规TAVI水平,患者近、中期临床结局较满意，让我们看到了“瓣中瓣”在外科术后生物瓣膜退化患者中应用的可行性。

目前，TAVI治疗外科禁忌证和高风险的AS患者已经逐渐推广，越来越多的证据也表明了TAVI在中、低危AS患者中应用的安全性。同时，我们也看到了TAVI在AR、主动脉二叶瓣狭窄、SAVR术后生物瓣膜退化等患者中应用的证据。希望随着介入器械的改进，影像技术的进展、新型软件技术的开发应用以及术者经验的积累，TAVI治疗主动脉瓣疾病的临床预后将会进一步改进。同时也期待着能够逐步开展更大规模、更长随访时间、更深入的相关临床研究，使得TAVI技术适应证得以扩增，在全球范围内赢得更多的认可，惠及更多的主动脉瓣疾病患者。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.05.008

430032 湖北武汉，武汉亚洲心脏病医院心内科

苏晞，Email：yaxin_suxi@163.com

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2016-12-06)