聂佳 徐静 傅小云 王万灵 沈梅



黔东南州H7N9禽流感救治5例

聂佳1徐静2傅小云3王万灵4沈梅5

H7N9； 禽流感； 治疗

随着全球气温变暖，自2013年开始，我国每年均有禽流感疫情发生，病死率较高[1]。2016年底再次出现第5波禽流感在全国范围内蔓延，本次病例数增幅高于以往，影响地区较广泛，涉及国内17个省，已死亡100多例[2]。我院今年3月连续接诊5例，第1例抢救无效死亡，后经总结经验教训，连续成功救治4例。这4例患者，入院病情较重，影像学肺部病灶范围较大，经积极救治后，临床症状缓解，连续二次病毒核酸检测均转阴，并已康复出院。现将4例患者的救治经过报告如下。

临床资料

患者1：男性吴某，39岁，发病4 d入院，病前与活禽有接触。临床表现为咳嗽、咳痰、发热、喘息。血型为O型RhD阳性，入院查体 ：T38.4 ℃，P122次/min，R46次/min，BP 140/97 mmHg，氧合指数PaO2/FiO2=40/29，急性病容，呼吸急促，口唇发绀，双肺可闻及干湿性罗音。心率122次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，神经系统：(-)。 辅查 血常规白细胞1.57×109/L，淋巴细胞0.17×109/L，生化：CRP 178 mg/L、CK 472 IU/L、LDH 933 IU/L、ALB 30.7 g/L、ALT 76 IU/L、AST 230 IU/L、PCT 1.01 ng/ml。胸片提示双肺肺炎并右侧胸腔积液。 诊断：①甲型H7N9禽流感感染；②重症肺炎。治疗给予氧疗、奥司他韦150 mg q 12 h，乌司他丁抑制炎症反应，美罗培南、万古霉素广覆盖，胸腺法新、免疫球蛋白增强机体免疫力，患者病情仍进行性加重，氧合下降，给予插管、机械通气，患者病情仍重，出现循环衰竭，乳酸升高，之后出现肾脏等多脏器功能衰竭，联合肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)治疗2 d后患者死亡。

患者2：男性欧某，40岁，务农，有宰杀家禽史，因“咳嗽、咳痰10 d，胸闷伴发热8 d”入院。血型为B型RhD阳性，最高体温39.8 ℃，入院前当地医院CT检查提示肺炎，3+ d时间迅速进展成双肺。入院前曾给予左氧氟沙星0.3 qd，头孢派酮舒巴坦3.0 q 8 h，奥司他韦0.15 q 12 h po，咳嗽、咳痰、呼吸困难情况均加重，出现咯血情况，病毒核酸检测回示H7N9禽流感病毒阳性，收入我院隔离病房治疗。入院查体：T 36.7 ℃，P 110次/min，R41次/min，BP 141/82 mmHg，氧合指数PaO2/FiO2=73/37，急性病容，呼吸急促，口唇发绀，双肺可闻及干湿性罗音。心率110次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，神经系统：(-)。 辅查白细胞3.53×109/L，淋巴细胞1.37×109/L，生化： CK 1 009 IU/L、LDH 997 IU/L、ALB 35.6 g/L、ALT 49 IU/L、AST 127 IU/L、胸部CT提示双肺肺炎。 诊断：①甲型H7N9禽流感感染；②重症肺炎。治疗上给予氧疗、奥司他韦150 mg q 12 h po，入院当天即给予血液净化治疗，抗感染及增强免疫治疗同患者1，患者病情逐渐好转，治疗第5 d，患者病毒核酸检测转阴，26 d后患者康复出院。

患者3：男性杨某，43岁，因“咳嗽、咳痰、发热6 d”入院。血型为B型RhD阳性，最高体温39.6 ℃，无明显禽类接触史。查体 ：T 38.1 ℃，P116次/min，R28次/min，BP 117/71 mmHg，急性病容，呼吸急促，口唇发绀，左肺可闻及湿性罗音。心率116次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，神经系统：(-)。 辅查白细胞5.07×109/L，淋巴细胞0.39×109/L，生化： CK 210 IU/L、LDH 379 IU/L、ALB 29.72 g/L、ALT 25 IU/L、AST 39 IU/L、胸部CT提示左下肺大叶性肺炎， 4 d后进展成双肺肺炎，治疗上给予氧疗、奥司他韦口服，剂量同患者2，并及时予血液净化治疗，采用连续性血液透析滤过联合灌流，抗感染及增强免疫治疗同患者1，患者病情逐渐好转，治疗第10天查病毒核酸检测转阴，20 d后患者康复出院。

患者4：男性张某，53岁，因“反复畏寒、发热2+周”入院。血型为B型RhD阳性，最高体温40 ℃，养鸟。入院查体：T40 ℃，P131次/min，R29次/min，BP 174/107 mmHg，急性病容，呼吸急促，口唇发绀，右肺可闻及少许湿性罗音。心率131次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，神经系统：(-)。 辅查白细胞3.1×109/L，淋巴细胞1.05×109/L，生化： CK 459 IU/L、LDH 328 IU/L、ALB 40 g/L、ALT 29 IU/L、AST 56 IU/L、胸部影像学病变由右上肺迅速进展成双肺。治疗同患者2，经治疗患者体温恢复正常，病情逐渐好转，查病毒核酸检测转阴，20 d后患者康复出院。

患者5：男性欧玉某，61岁， 因“咳嗽、咳痰半月，加重伴发热、胸闷6 d”入院。血型为B型RhD阳性，居住在禽类养殖厂。入院查体 ：T36.9 ℃，P84次/min，R20次/min，BP 150/89 mmHg，急性病容，呼吸均匀，右肺可闻及湿性罗音。心率84次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，神经系统：(-)。 辅查白细胞3.7×109/L，淋巴细胞1.1×109/L，生化： CK 213 IU/L、LDH 358 IU/L、ALB 33 g/L、ALT 33 IU/L、AST 88 IU/L、C反应蛋白150 mg/L，PCT 0.31 ng/ml。胸部影像学提示右中、下肺感染。治疗同患者2，经治疗患者体温正常，症状缓解，病毒核酸检测转阴，20 d后康复出院。

5例患者均为男性，年龄40～61岁。救治成功的4例血型均为B型RhD阳性，临床表现都有咳嗽、胸闷、发热，最高体温39～40 ℃，氧合2.13～3。治疗上基于禽流感诊疗方案，总结之前死亡病例的经验。对高度怀疑的H7N9感染，在核酸检测结果出来之前即给予奥司他韦150 mg q 12 h口服，并联合CRRT严格管理体液平衡、清除患者体内炎症因子，乌司他丁抑制炎症反应，抗生素控制感染，胸腺法新、免疫球蛋白增强机体免疫力，患者体温在3～10 d恢复正常，7～14 h临床症状缓解，影像学无继续加重，逐渐吸收，生化指标稳定，病毒核酸检测4～10 d转阴。1个月内均康复出院。

讨 论

H7N9禽流感病毒为甲型流感病毒属，为单股负链RNA病毒，对低温抵抗力强，在4摄氏度水中可保持活力1年以上，该病毒除感染禽外，还可感染人、猪等哺乳动物。其在禽类中传播性强但致病力较弱，因而难以发现，增加了人类感染的机会。潜伏期可长至10 d，可经呼吸道传播或接触病毒污染的环境而感染。高危人群多为接触过禽类或到过活禽市场者。其感染人类的发病机制目前已研究清楚，人类上呼吸道组织和气管主要分布有唾液酸α-2,6型受体(人流感病毒受体)；人类肺组织分布有唾液酸α-2,3型受体(禽流感病毒受体)和唾液酸α-2,6型受体。H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸α-2,3型受体和唾液酸α-2,6型受体，但H7血凝素与唾液酸α-2,3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒甚至可持续复制，有检测发现重症患者病毒核酸阳性可持续3周以上。H7N9禽流感病毒感染人体后，诱发细胞因子风暴[3-6]，如干扰素诱导蛋白10、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6), 白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8)等，导致全身炎症反应，可出现急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、休克及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrame, MODS)。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等[7]。

本次成功的救治是基于：及时应对了病毒感染引起的免疫损伤。H7N9高致病性禽流感以重症病例多见[8]，这个过程往往会经历三个期：第一期，病毒引起的免疫损伤期：在这一期，病毒侵犯肺泡上皮，在细胞内大量复制，引起“炎症风暴”，损伤肺毛细血管，引起间质乃至肺泡的大量渗出。如果患者的免疫系统被摧毁，就会进入第二期，继发感染期：气道黏膜受损，加上全身免疫系统受到抑制，气道内所有定植的病原微生物都有可能成为新的致病因素。第三期，肺纤维化期：该阶段肺组织进行修复，形成机化性肺炎、瘢痕粘连。本次禽流感救治中的体会：①在重症患者中要重视血液净化治疗，且时机和净化方式选择很重要，在病毒诱发了全身细胞因子风暴时，肺部渗出加重这个关键时期，床旁CRRT不但保证了有效药物、营养物质的输注，又避免了增加心脏、肾脏负担，同时可以清除部分炎症介质，稳定自身内环境，还能维持水电解质及酸碱平衡；②抗病毒治疗至关重要，诊疗方案中明确指出，对高度怀疑的禽流感病例，及早给予抗病毒治疗，不需等待病毒检测结果。早有研究提示越早进行抗病毒治疗，患者获益越大[9-14]。在本次救治过程中均使用高剂量的奥司他韦治疗，这可以增加受侵犯脏器抗病毒药物浓度，治疗中未发现不良反应，4名患者疗效满意，病情得到了及时逆转。这与近期的研究结果相一致[15]。

虽然个体之间存在差异，但控制病毒数量的剧增，在细胞因子风暴来临的时候及时清除炎症因子，可减少病毒感染对机体的损伤，扭转疾病的发展趋势，可避免患者进一步发展为重症病患。同时可避免由于病情加重而需要有创操作的机率，进而减少了插管引起的导管相关性感染、呼吸机相关性肺炎、发生多重耐药菌感染的机会。

最后，在还没有效的疫苗上市，疫情随时可能发生的形势下，对发生了疫情的地区，相关部门要及时采取措施，包括紧急关闭家禽市场，避免带有病毒的禽类继续流通。医疗部门要认真对待收治的每一个H7N9禽流感患者，加强人文关怀、进行心理疏导增加患者战胜疾病的信心。具体治疗上新版诊疗方案给了我们很好的引导，有禽类接触；呼吸道症状进行性加重，伴发热；实验室检查白细胞不高、淋巴细胞降低，CK、LDH、CRP增高；影像学短期肺部病变明显加重，要高度警惕H7N9，及时做病毒核酸检测，并尽早给予抗病毒治疗[16]。本次救治在不违反原则，严密观察患者的前提下，不断优化治疗组合，为患者病情的扭转多提供一条途径。本次治疗，拟在提高病毒侵犯的靶器官—肺泡上皮细胞的抗病毒药物浓度。另外基于免疫治疗的策略将是未来治疗病毒或细菌引起全身炎症反应的一条重要途径，除了一些免疫相关药物的应用，血液净化在清除炎症介质上有着独有的优势，其干预的时机和治疗过程中严格的管理都有待进一步临床研究数据。本次治疗经验由于病例数量较少，还需进一步大样本的探索和总结，仅期望能为同仁们在救治H7N9禽流感时提供参考。对于早期治疗以避免发展到重症阶段的具体治疗组合上，还有待进一步的探索。

1 任成山, 杨仕明, 晋献春, 等. 何谓H7N9禽流感——应正确认识和积极防治[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2013, 6(2): 184-186.

2 Zhou L, Ren R, Yang L, et al. Sudden increase in human infection with avian influenza A (H7N9) virus in China, september-december 2016[J]. Western Pac Surveill Response J, 2017, 8(1): 6-14.

3 张晓明, 林玲, 艾青, 等. Sirtuin1:抗炎治疗新靶点[J]. 生命的化学, 2014, 34(2): 280-284.

4 吕进, 王希良. 流感病毒感染介导的免疫病理损伤研究进展[J]. 生物化学与生物物理进展, 2009, 36(8): 961-967.

5 黄达娜, 张仁利, 黄敏, 等. 流感病毒介导的巨噬细胞SIRT1/NF-κB调控机制的研究[J]. 中国热带医学, 2016,16(5): 455-458.

6 张艳丽, 蒋澄宇. 细胞因子风暴:急性呼吸窘迫综合征中的主宰生命之手[J]. 生命科学, 2015, 27(5): 554-557.

7 Huang JB, Li HY, Liu JF, et al. Histopathological findings in a critically ill patient with avian influenza A (H7N9)[J]. J Thorac Dis, 2015, 7(12): E672-E677.

8 Gao R, Cao B, Hu Y, et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus[J]. N Engl J Med, 2013, 368(20): 1888-1897.

9 Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data[J]. Lancet Respir Med, 2014, 2(5): 395-404.

10 李丹, 谭琴, 龙云铸. 抗病毒与免疫调节治疗H7N9禽流感研究进展[J]. 中国感染控制杂志, 2015, (10): 717-720.

11 卢海波, 戴德银, 沙皖, 等. 人感染H7N9禽流感的治疗与用药[J]. 中国药业, 2014, (11): 70-71.

12 陈执中. H7N9禽流感病毒及抗病毒药物研究进展[J]. 食品与药品, 2013, (4): 288-291.

13 徐红帅. 流行性感冒和禽流感的抗病毒治疗[J]. 中国伤残医学, 2016, 24(5): 87-88.

14 倪琳, 周海梅. 早期流感应用磷酸奥司他韦的疗效观察研究[J]. 中国现代药物应用, 2016, 10(11): 24-26.

15 Leyva-Grado VH, Palese P. Aerosol administration increases the efficacy of oseltamivir for the treatment of mice infected with influenza viruses[J]. Antiviral Res, 2017, 142: 12-15.

16 李春群, 李琦. 人感染H7N9禽流感患者二例救治分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2017, 10(1): 98-99.

(本文编辑：黄红稷)

聂佳，徐静，傅小云，等. 黔东南州H7N9禽流感救治5例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(3)： 379-381.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.039

军队应用基础研究项目(BWS12J035)

556000 黔东南州人民医院呼吸内科1、重症医学科3急诊科4、院感科5

400037 重庆，第三军医大学新桥医院重症医学科2

徐静，Email: physicianxj@qq.com

R563

B

2017-04-05)