猫乱

之前人们觉得只要是大便，不管怎样都有用。现在我们起码知道，它什么时候不起效。

坐落在马萨诸塞剑桥镇的塞雷斯制药（Seres Therapeutics）一度是粪便研究界响当当的名字，甚至它的邻居也个个名声在外——且不提此地两所知名常春藤高校，仅同处一幢大楼的就包括引领基因编辑风潮的 Crispr Therapeutics。没错，塞雷斯确实在用粪便制药，确切地说，是想办法利用人体肠道中的亿万个细菌，来治疗消化道疾病甚至更多。

这些细菌再加上其他生活在人体内部和表面的所有细菌，共同构成了无形却庞大的人体菌群，一个近年来才逐渐进入科学家视线的崭新世界。细菌之中有好有坏，但只要整个系统维持平衡，你的肠道就是健康的。衰老、旅行和药物治疗都有可能造成紊乱，这正是一系列麻烦和痛苦的源头。

塞雷斯是最早想要主动构建疗法，来调控人体菌群的创业公司之一。去年，他们的估值就达到1.3亿美元，这多半是因为手握一个前景看好的候选药物：从健康人的粪便中提取一组菌群，用酒精润洗过后制成浓缩药丸。

这种手段被专业人士称为“粪菌移植”，而塞雷斯的口服药丸在那时已经初现成效。这个世界上最可怕的耐抗生素细菌之一，叫做艰难梭菌，感染它的患者往往在之前经历了多次抗生素疗法，以致肠道内的原住民细菌被扫荡一空。早期临床试验显示，塞雷斯的“菌群药丸”对艰难梭菌感染的治愈率高达97%，这是传统制药公司需要仰视的数字。

所有人都觉得，美国食品药监局（FDA）大概要批准第一种粪菌移植的药物了，而塞雷斯自然抢得了先机，并且有望继续攻克其他肠道疾病，比如病因不明、无可靠疗法的克罗恩病。但今年7月的二期临床试验结果不妙：接近半数的患者陆续重新感染，在统计上与未接受任何治疗的对照组无异。

看来，实验室精制的菌群药丸是失败了。

距离塞雷斯车程20分钟的地方，另外一家叫做 OpenBiome 的公司也想找到治愈艰难梭菌感染的法子，而且他们的产品已经先于塞雷斯奏效好几年了。从附近居民管这里叫做“便便银行”可以看出，他们打的也是粪菌移植的主意。

所不同的是，OpenBiome 笃信纯天然无加工的粪便。上百名捐献者每月来到这里，匿名留下一个个密封袋，里面装着他们新鲜的屎。实验员们为样品称重，并用布里斯托大便分类法（请自行搜索）分别归类。然后加一点盐溶液摇晃均匀，再冷冻起来。

大功告成。这些充其量就是冷冻大便的东西，接下来会被邮寄给各个研究所和医院。自2012年成立以来，OpenBiome 已经成功地治好了超过一万五千名艰难梭菌感染患者，而且重要的是，复发率很低。

如何把大便送进人体并不是治疗的关键，灌肠、肠镜或者口服胶囊都可以。（是的，里面就是冷冻干燥的大便，马特·达蒙在火星上用来种土豆的那种）按照研发主任史密斯（Mark Smith）的话来说，“任君挑选”。

然而，如何将产品规范化却成了 OpenBiome 的噩梦。除去为了活命豁出去的重症患者，没有人会认为这可以作为常规疗法，更别提 FDA 那些坚持安全第一的保守人士了。虽然便便银行排除了携带有害病原体的捐献者，但没有哪种测试能够反映一个人体内菌群的全部信息——即使有，光是列表中的大肠杆菌数目就能把你吓死。

而且，没有人知道一个人的肠道菌群会对另一个人的健康产生什么影响，因为其个体差异之大，甚至可以达到90%。FDA 在2013年宣布规范粪菌移植，受到冲击最大的就是 OpenBiome 这样的公司了。虽然便便银行还能继续存在，但一旦有新的更安全的疗法出现，它就会慢慢被取代。

相比做法近似巫医的 OpenBiome，塞雷斯在这一点上颇具自信，至少他们有自己的一套理论来解释，到底是什么击退了艰难梭菌。根据塞雷斯的说法，艰难梭菌依靠胆汁酸为生，如果引入另一种与之竞争食物的细菌，比如芽孢杆菌和梭菌，艰难梭菌就会逐渐饿死。

所以塞雷斯的做法是，从健康人的大便中提取特定的50种竞争细菌，并且用酒精杀死其他的病原体。这样生产出来的药丸成分明确，如果疗效尚可，应该是连 FDA 都会喜欢的粪便制品吧。

“一开始芽胞杆菌起作用了，大家都深受鼓舞”，自1980年代就开始研究艰难梭菌的流行病学家戈丁（Dale Gerding）对同行的失败心有戚戚，他目前的公司 Rebiotix 也在研制粪便药丸。他指出，所有建立在菌群基础上的药物研发都需要重新考量，因为粪便的神奇效果令医学界产生了盲目自信，以为菌群的调控易如反掌。

OpenBiome 的史密斯也同意这个观点，但他认为从科学的角度来说，塞雷斯的失败反而对这个领域有着重要的贡献。“当然这不是他们想要的结果，但之前人们觉得只要是大便，不管怎样都有用。现在我们起码知道，它什么时候不起效。”

早在2008年就开始探索粪菌移植的凯利（Colleen Kelly），是美国最早这么做的胃肠病学家之一。在数年的临床经验中，她注意到了一些奇怪的副反应，比如一位同时患有普秃的艰难梭菌感染者，自16岁起就不长任何毛发，连腋毛和眉毛都没有。然而在接受粪菌移植后，新的毛发竟然开始生长。

直到凯利偶然跟同事提起，她才发现这并不是孤例。可惜的是，她无法倒回去分析两名患者治疗前后的菌群，看看究竟是哪种细菌的变化让他们长出了头发。

已经有越来越多的案例表明，肠道菌群不仅对胃肠病有影响。一些患者移植之后体重发生了显著变化，另一些则反映他们的抑郁症消失了，而医生们对此无从解释。

这也是为什么，在国立健康研究院（NIH）新近宣布的一项计划中，所有接受粪菌移植的患者都要在移植前后进行体内菌群的测序：不仅是那些击退艰难梭菌的，还包括所有其他可能带来副反应的细菌。

而这是韦丹塔生命科学（Vedanta Biosciences）正在忙活的课题。在他们的实验室里，数十台桌面仪器在夜以继日地分析来自世界各地的粪便样本，并且复制出相同的菌群。有人怀疑，该公司25平方英里土地上的粪便浓度是地球上最高的。

他们的算法为每个粪便样本给出最适合治疗的疾病，其中匹配度最高的将进入临床试验。他们也有了自己的候选药物，一个治疗炎症性肠病的细菌组合，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。当然，是 FDA 喜欢的那种药丸。

也许这才是粪菌移植的未来：自动化的仪器在无菌室里培养出对症菌群，不需要健康的捐赠人，与新鲜冒热气的粪便无关。