王刚 李延光 任贻强

扩张型心肌病患者心脏再同步化治疗的新进展

王刚 李延光 任贻强

作者单位：430000 湖北省武汉市，中国人民解放军第161医院急诊科

CRT； 扩张型心肌病； 实时三维超声心动图； QRS波时限

原发性扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是以心室腔不同程度扩大、心室壁普遍变薄及心肌运动弥漫性减弱，导致心肌收缩和舒张功能障碍，伴或不伴有充血性心力衰竭症状为主要特征的心肌疾病。患者病情呈进行性恶化，发展至充血性心衰阶段时，心衰症状反复，药物治疗难以纠正，最终以顽固性心力衰竭、各种心律失常、血栓形成并发栓塞及心脏性猝死为主要临床表现。其中心衰是DCM患者住院最常见的原因。以心衰为主要诊断的患者1年死亡率达25%，这一结果比大多数癌症导致的死亡率还高，而且在3年内死亡率超过25%，5年内死亡率接近50%。

DCM患者病情进展缓慢而隐匿，病因及发病机制尚未明确，目前尚无彻底治愈方法。在疾病早期以β受体阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂为主要药物治疗，通过抑制神经内分泌系统的激活，不仅有效改善DCM患者的临床症状，而且通过逆转心肌重构，延缓病情的进一步发展，改善患者预后；但伴随心肌细胞广泛且不可逆的变性、萎缩、坏死、纤维化，以及神经内分泌系统的过度激活，患者病情反复且逐渐加重；当心肌病变累及心脏起搏和传导系统便可导致各种心律失常的发生，从而增加患者死亡风险。所以，晚期出现慢性充血性心衰的DCM患者即使是经最优化药物治疗，临床症状也只能是暂时改善和短期维持，病情反复且逐步加重，不能从根源上解决问题，严重影响了患者的生活质量，发病率和病死率仍居高不下，预后较差。

DCM除基础药物治疗外，还包括已被证实可明显改善患者心衰症状、显著降低患者住院率和病死率的心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）、仍处于动物实验阶段的基因治疗、尚需大量临床观察证实其有效性和安全性的细胞移植治疗及免疫治疗，以及局限于晚期DCM患者的外科手术治疗（心肌成形术、左室减容术、心脏移植术）。其中心脏移植是最为有效、也是最根本的治疗方法，可彻底消除心衰症状带来的痛苦，确实有效地延长患者寿命。但是由于手术治疗费用及术后长期抗排异反应药物治疗费用给患者带来的巨大经济负担，特别是心脏移植供体的缺乏等原因，只有极少数患者能获益。

临床研究证实，CRT目前已成为经临床最优化药物治疗无效心衰患者重要的治疗方式，是慢性心衰治疗进展的一个重大突破。无论从降低患病率、死亡率的治疗效果方面，还是从患者对医疗费用承受方面来讲，CRT无疑是当前DCM心衰患者最为合适、有效的治疗方式。鉴于CRT的独特优势，以下就CRT在扩张型心肌病患者治疗的最新进展作一综述。

1 CRT机制

晚期DCM患者由于心肌细胞的广泛病变，心肌起搏或传导系统功能受损，心电图可表现为QRS波时限增宽、束支传导阻滞等现象，这种现象通常预示着心脏收缩期或舒张期存在着机-电收缩不同步的发生。在心室机械收缩不同步时，心室壁与室间隔之间出现矛盾运动，室间隔提前收缩，左室游离壁收缩延迟，使心脏失去同向收缩，削弱了心室收缩期室间隔对左心室的射血作用；而且由于心脏心室壁变薄和各腔室的进行性扩大，导致心肌收缩力下降及二尖瓣返流加重。这些因素形成恶性循环，导致左室有效射血分数减少，加重了心功能的进一步恶化。

CRT在传统的双腔起搏基础上增加了左室起搏，通过纠正心肌收缩期或舒张期心房心室、左右心室及心室内部之间机-电活动延迟现象，起到恢复心室机械同步收缩、减少二尖瓣返流、提高左室射血分数的作用。CRT不仅能及时有效改善DCM患者的临床症状，纠正心脏血流动力学紊乱，改善患者心功能，而且通过这种长期稳定的起搏治疗，能有效抑制神经内分泌及交感神经过度兴奋导致的恶性循环，显示出逆转左室重构的作用，从而改善患者预后，减少患者住院率和死亡率。

2 CRT适应证的变迁

CRT是目前经药物优化治疗后效果不理想，以及宽QRS波时限证实心室机械收缩失同步性的扩张型心肌病患者有效的治疗方法。CRT以其卓越的疗效不仅在改善患者心衰症状方面起到了长期稳定的治疗效果，有效减少了患者住院率，而且奇迹般地将心衰患者总死亡率降低了36%，在心力衰竭治疗进展上具有划时代的意义。随着研究的不断深入及大规模临床研究证据的获得，CRT的适应证也经历着不断更新和完善的发展历程。

2008年ACC/AHA/HRS指南建议CRT适应证为：窦性心律，NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，超声心动图提示左心室有效射血分数≤35%，QRS波时限≥120 ms，并经临床最优化药物治疗效果不佳的心力衰竭患者为CRT的Ⅰ类适应证[1]。然而，即便是严格依照指南建议标准纳入治疗，通过患者CRT术前与术后短期疗效（心功能的改善、QRS波时限持续时间与6 min步行距离、超声心动图显示左室有效射血分数及二尖瓣返流面积等）及长期疗效（心室重构的逆转、住院率及全因死亡率等）的对比及评估，仍有大约1/3的患者对CRT疗效不佳甚至无反应。这样的结果引起了广大学者对CRT适应证更深入的研究。

2.1 QRS波时限 研究表明，QRS波时限是反映心室机械收缩同步性运动简单而重要的指标。存在房室传导阻滞及心室内传导阻滞的患者心电活动表现出P-R间期的延长、QRS波时限增宽、束支传导阻滞变化，这种变化提示心脏电活动-机械收缩不协调。晚期DCM患者心房与心室之间、左右心室之间或者心室内部不同节段心肌之间大多存在机-电延迟现象。充血性心力衰竭患者的疾病程度往往随着其QRS波时限的增宽而加重，其预后也越差，死亡率越高，因此研究者认为，QRS波时限的宽窄程度可反映心室机械收缩同步性情况，心衰患者心室机械收缩同步性随着QRS波时限的增宽而逐渐变差。所以一直以来欧美国家指南建议以QRS波时限＞120 ms作为CRT的主要入选标准[2]。然而即便是严格依据指南建议治疗的心衰患者，仍然有20%～30%治疗效果不佳甚至对治疗无反应[3]。研究同时也证实，在充血性心力衰竭患者中，大部分患者12导联心电图表现QRS波时限在正常范围内，仅有40%的患者表现为QRS波时限增宽，而其中只有30%的患者QRS波时限＞120 ms[4]。依据CRT指南建议，临床上对于QRS波时限正常，或者是QRS波时限轻度延长（＜120 ms）的心衰患者，即便其NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级，左室射血分数明显减少，也会被认定为心室机械收缩未失同步性而未能被纳入CRT治疗范围，然而基础的药物治疗对于此类患者心衰症状的改善已无明显效果。既然CRT通过双心室起搏改善和恢复心室机械同步收缩，延长心室舒张期充盈时间，起到增加左室有效射血分数的治疗目的，那么QRS波时限正常而病情较重的此类患者，是否也同样存在心室机械收缩不同步现象？此类患者是否也能从CRT中获益呢？于是，学者对一直以QRS波时限为CRT的主要纳入标准提出了质疑，代表心脏收缩电活动的QRS波时限能否作为心室机械收缩同步性的替代指标，能否寻求更先进的不依赖于QRS波时限的技术手段去诊断和证明心室机械运动的同步性情况，并通过双室同步起搏治疗的疗效去验证这种诊疗技术成为研究的焦点。

鉴于CRT的治疗机制是通过纠正和恢复心室机械收缩同步性来改善患者临床症状，于是建议将心室机械收缩不同步性运用于筛选CRT纳入标准的研究。Haghjoo等[5]将123例左心室有效射血分数明显减低的中重度心衰患者按QRS波时限的宽窄程度分为3组，运用组织多普勒成像技术（DTI）研究心室机械收缩同步性与QRS时限宽窄程度之间的关系，结果显示，两者之间呈弱相关性，证实了DTI在评价心室机械收缩同步性方面有很好的应用价值。随着对心室机械收缩同步性研究的深入，DTI的诊断参数值曾有望取代QRS波时限而作为评价心室机械收缩不同步的重要指标，最终因缺乏充分的循证医学证据而未能被认可，且PROSPECT试验结果显示没有任何一项单独的超声参数在评价心室机械收缩同步性方面优于QRS波时限对CRT纳入标准的选择。关于实时三维超声心动图（RT-3DE）评价心衰患者CRT术后左室机械收缩同步性研究的大型荟萃分析证实，RT-3DE技术获取的心肌运动信息更加全面、准确，在评价患者左室机械收缩同步性方面具有很好的可行性和可靠性，在心衰患者CRT术前筛选和术后反应性的评估方面有很好的应用价值[6]。研究表明，代表心室电活动的QRS波时限与心室机械收缩同步性之间并没有必然的联系，更不可能等同。CRT是通过恢复心室机械收缩同步性运动从而起到改善患者心衰症状的目的，所以RT-3DE评价心室同步性的参数指标可有效弥补CRT纳入标准的不足之处，提高患者对CRT疗效的反应率。相信随着研究的不断深入及起搏工程技术的进一步成熟，RT-3DE的诊断参数指标有望取代QRS波时限作为心室机械收缩同步性指标。

2.2 QRS波形态 心衰患者对CRT的疗效反应不仅取决于QRS时限，而且也取决于QRS形态的变化。研究表明，在QRS波时限≥150 ms的心衰患者中，伴有完全性左束支传导阻滞（CLBBB）的患者更能从CRT中受益[7]。一项关于QRS形态的荟萃分析结果也证实，CRT可有效降低宽QRS波时限且伴有左束支传导阻滞（LBBB）心衰患者的病死率，而非左束支传导阻滞（NLBBB）的心衰患者却不能中获益[8]。所以目前欧美国家更新指南将QRS波形态纳入了CRT入选范围，建议CRT的适应证患者为QRS波时限≥150 ms，且QRS形态为非右束支传导阻滞图形的心衰患者。

2.3 患者心功能 既往CRT适应证主要为NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、经最佳药物治疗无效的患者。那么对于NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级轻微症状的心衰患者选择CRT是否有益呢？REVERSE研究了610例NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级CRT心衰患者，通过将CRT开启和关闭分组对照研究，结果显示开启组与关闭组在减少患者心功能进一步恶化的比例上无明显区别，但CRT开启组较关闭组在逆转心肌重构方面的作用有优势[9]。多中心研究MADIT-CRT试验通过对1820例左室射血分数≤30%、QRS波时限≥130 ms、NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级的轻度心衰患者随机分组行CRT-D和ICD治疗，经过长期的随访研究发现，CRT-D组较ICD组心衰进展导致的危险事件发生率降低[10]，表明CRT可有效延缓早期心衰患者病情的恶化进展速度，提高患者生存率，这让我们对CRT的长期疗效作用以及纳入范畴的拓广有了重新的认识。临床上对心衰早期的患者选择以β受体阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂为主的基础药物治疗，最优化的药物治疗能起到令人满意的效果。关于轻度心衰患者在最优化药物治疗的基础上行心脏再同步化治疗的研究发现，最优化药物结合CRT较单独的药物治疗可显著降低患者住院率和死亡率；研究也证实所有QRS波时限增宽伴左心室收缩功能减退的心衰患者均能从CRT中获益，而无论其NYHA心功能分级如何[11]。所以目前欧美国家更新指南扩大了既往CRT患者的纳入范围，建议NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，且QRS波时限≥150 ms的心衰患者符合心脏再同步化治疗适应证。

2.4 心衰合并心房颤动 既往CRT的适应证建议患者为窦性心律。但是晚期扩张型心肌病患者由于心脏的重构及正常起搏和传导系统病变受损，所以心衰合并心房颤动的发生率很高。心房颤动导致的快速心室率反应会加重心室收缩传导延缓，加重血流动力学障碍，而且会使CRT丧失其同步化起搏作用。那么对于伴有房颤的心衰患者是否同样可以从CRT中获益呢？既往对慢性房颤行房室结射频消融术加CRT的患者进行研究，结果证实CRT可明显提高患者生活质量，增加左室射血分数，降低病死率。关于心衰合并房颤患者行心脏再同步化治疗的随机研究结果表明，治疗后在心衰症状的改善、左室有效射血分数的提高等方面与窦性心律心衰患者疗效无明显差别[12]。研究表明，经心脏再同步化治疗的心衰合并房颤的患者中，行房室结消融术组在疾病死亡率的降低及心功能的改善方面要优于未行房室结消融术组[13]。目前越来越多的研究证实，对于心衰合并心房颤动的患者CRT可改善其心功能，降低住院率和死亡率。

2.5 CRT植入技术与参数 常规CRT电极植入部位位于心脏左心房心耳处、右心室心尖部、左室侧壁或后侧壁。CRT患者是否获益主要取决于左室电极植入部位，学者就是否存在最佳的左室起搏位点进行了深入的研究。研究证实，左室前壁位点与非前壁位点电极植入相比，前者对CRT应答更低且病死率更高。MADIT-CRT[14]试验通过对799例患者在左心室不同部位行电极植入研究发现，左室电极分别植入在前壁、侧壁、后壁起搏治疗的患者对CRT的获益及住院率和死亡率方面无显著差别，而左室心尖部位起搏较非心尖部位起搏增加了患者心力衰竭和死亡风险，应避免左室心尖部电极植入带来的不良后果。通常情况下心室延迟的收缩部位为左心室后侧壁。PATH-CHFⅠ及PATH-CHFⅡ研究也证实CRT左室后侧壁电极的植入可达到最大应答比例。但是在CRT植入过程中受冠状窦解剖系统特殊性及电极植入技术的限制，要达到电极植入最佳部位往往很难，而且左室电极植入部位靠近心尖部又会导致心脏在同步化治疗后带来不良后果。Haghjoo等[15]的研究发现，当左室电极植入位于侧壁静脉时，右室电极心尖部植入组与右室电极高位室间隔部植入组在左室有效射血分数提高、B型脑钠肽下降、心功能明显改善程度上无明显差异；当左室电极植入位于前后侧壁静脉时，两组研究对象在3个评价指标上有差异。所以，当左室电极植入侧壁静脉时，右室电极的位置对CRT疗效无明显影响，否则可通过调整右室电极位置进行优化。目前多级左室起搏电极可同时选择多个部位起搏，而且在逆转左室重构、提高左室有效射血分数方面较传统双心室起搏具有优势。随机试验显示，多部位起搏较传统单部位起搏更安全可靠，所以在双心室起搏疗效不显著时可考虑行左室双电极起搏治疗，但是多极起搏治疗的长期预后还有待大规模临床试验研究证据。CRT植入后，通常进行个体化程控可能会提高CRT工作的反应性，通过房室间期及心室间期的优化，可改善左室舒张期充盈，提高左室有效射血分数，从而达到最佳治疗效果。然而，目前技术条件下的参数优化对患者心功能的改善较经验性程控无明显优势。

综上所述，心脏再同步化治疗可有效改善扩张型心肌病心衰患者心功能，提高患者生活质量，还可以逆转心室重构，改善预后，提高患者生存率，降低死亡率。但是目前关于CRT无反应的研究仍存在很多争议，还有很多问题需要进一步明确，比如CRT有效性的评价方法、最佳起搏模式及最佳起搏位点的选择等。相信随着CRT适应证的不断完善、更新及CRT技术的不断成熟，CRT有望成为扩张型心肌病患者的常规治疗，在疾病的早期进行干预，更多的患者将会从中获益。

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The new progress of dilated cardiomyopathy patients with cardiac resynchronization therapy

CRT； DCM； Real-time three-dimensional echocardiography； QRS wave width

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2017-03-06）