张卓 王川 陈军宝 综述 曹谊林 审校

半侧颜面短小畸形的病因学研究进展

张卓 王川 陈军宝 综述 曹谊林 审校

半侧颜面短小畸形（Hemifacial microsomia，HFM）是仅次于唇腭裂的最常见的先天性面部畸形，涉及颅面骨骼、肌肉、软组织、面神经、外耳及颅外器官。病变多为单侧，少数累及双侧。半侧颜面短小畸形的病因及发病机制尚不明确，文献报道的发病原因包括遗传、环境，以及两者的相互作用。本文对半侧颜面短小畸形的病因学研究进行归类和总结。

半侧颜面短小畸形病因学血管损伤神经嵴

半侧颜面短小畸形（Hemifacial microsomia，HFM）指的是涉及由第一、二鳃弓发育而来的，包括下颌、耳、眼、颅面部神经及软组织，乃至颅外器官的一组结构畸形。上述结构畸形可排列组合形成多种表型：Goldenhar综合征（Goldenhar syndrome），第一、二鳃弓综合征（First and second branchial arch syndrome），眼-耳-嵴椎畸形谱（Oculo-auriculo-vertebral spectrum），Otomandibular发育不全（Otomandibulardysostosis），单侧面部短小畸形（Lateral facial dysplasia），口腔-下颌-耳综合征（Oral-mandibular-auricular syndrome）和颅面短小（Craniofacial microsomia）等[1-2]。HFM多为散发病例，且大部分同卵双胞胎并不同时患病，这种现象提示大多数情况下此病并不是由遗传因素决定的[3]。然而，目前研究还表明，多个家族中HFM患者有常染色体显性遗传和隐性遗传[4]，并且已经在HFM患者身上发现了数个异常的染色体[5]，这提示遗传因素对HFM的发病具有不可忽视的作用[6]。此外，研究还发现了维甲酸、霉酚酸酯等多种在HFM演变中可能是重要的致畸剂[7]，说明环境因素对HFM的发病也有一定的影响。尽管目前大量研究不断探索其致畸原因，但该病的病因及具体致病机制仍未明确。本文将围绕环境及遗传因素对HFM的病因学研究的进展进行综述。

1 环境因素

1.1 母体环境危险因素与血管损伤学说

Werler等[7]发现，HFM的发病风险增加与妊娠早期使用血管活性药物（尤其是吸烟者）、多胎妊娠、糖尿病和孕中期阴道出血等有关。而使用非血管活性药物，包括止痛剂、止咳和感冒药等，不会导致HFM发病风险增加。

血管损伤学说最早用于解释先天性畸形特别是面部发育不全。随后的研究认为，镫骨动脉在颜面部的早期发育中起重要作用，它的损伤将影响上颌动脉的发育并导致第一鳃弓衍生出的相应结构畸形[8]。Poswillo[9]用动物实验支持了血管损伤学说，他将三氮杂苯和沙利度胺（反应停）分别注入老鼠和猴子的镫骨动脉，观察到受试动物在后来的发育过程中出现了相应的畸形。Escobar等[10]将羔羊相应的血管结扎，同样也观察到了颌骨发育不良、小耳等畸形。

上述因素使HFM的风险增加，更加支持了血管损伤学说，因为这些因素都会对血管造成破坏。Poswillo[11]认为，血管损伤学说获得支持的另一个重要原因就是HFM绝大多数发生在单侧，很大可能就是由于某根血管发生闭塞导致的。

然而，也有研究并不支持血管损伤学说。Cohen等[12]认为，一些与HFM有关的缺陷（如心脏和椎骨缺陷）就难以归因于局部血管畸形，而且一些HFM表型具有家族性，也同样无法用血管损伤学说来解释。

1.2 维甲酸与神经嵴细胞干扰学说

有研究认为，上述相关因素也可能通过其他非血管损伤机制起作用。Wang等[13]推测，HFM的大多数缺陷，都是神经嵴细胞错误迁移的结果。神经嵴细胞（Neural crest cell，NCC）是胚胎时期具有分化潜能的细胞，可分为五个主要功能区域，包括颅神经嵴、躯干神经嵴、迷走神经、骶神经嵴和心脏神经嵴，其中颅神经嵴与HFM的关系密切，颅神经嵴细胞（Cranial neural crest cell，CNCC）在胚胎发育中由外胚层逐渐向内迁移，分化成神经组织、骨、软骨、皮肤和内分泌组织等[14]。不同部位的CNCC有着各自特定的迁移路径，分别参与形成第一、二鳃弓。所以各种影响CNCC迁移过程的因素均可导致源于第一、二鳃弓的器官和组织发生异常，维甲酸便是其中的一种因素。Wei等[15]给予妊娠早期的猴子服用维甲酸，发现受试动物的神经嵴细胞迁移异常，子代出现耳畸形。Menegola等[16]在老鼠胚胎注射氟康唑及维甲酸后，也观察到同样现象，并证明两者在干扰神经嵴细胞迁移过程中具有协同作用。

另有报道从基因水平阐述神经嵴细胞干扰学说。Gavalas等[17]通过破坏小鼠的Hoxa1及Hoxb1基因，观察到CNCC迁移受阻，表现为源于第二鳃弓的结构发育不良。Trainor等[18]在Treacher Collins综合征的研究中，更明确地提出CNCC的减少是由于TCOF1基因突变造成核糖体合成不足引起的。

1.3 其他环境因素

Werler等[19]通过流行病学研究发现，家庭收入低、察觉怀孕晚、父母体格差等，均会增加子代HFM的患病风险，而与育龄及胎次无关。Shaw等[20]的研究提示，HFM患儿可能与种族和母亲受教育程度低有关。Xu等[21]对大量病例进行系统分析，发现HFM的发病率与性别无关，畸形的左右侧分布也无明显差异。对这些社会环境因素的进一步研究或许可以得到HFM病因的线索。

2 遗传因素

许多研究报道在HFM患者中发现了染色体异常，如7、9、18、22号染色体的三体型[22-25]，染色体18p、7q21.11的片段缺失[26-27]，染色体7q的片段重复[28]，9号染色体臂间倒位[29]，染色体t（5；8）（p15.31；p23.1）的不平衡异位等[30]。值得注意的是，有一些染色体异常多次被观察到，就像5p的片段缺失，14q23.1的复制，以及22号染色体的畸形。

2.15 p片段缺失

Dyggve等[31]报道了一例下颌畸形，其第4-5号染色体短臂部分缺失，但未具体指出发生缺失的染色体。Ladekarl[32]和Neu等[33]先后提出，HFM可能与猫叫综合征存在某种联系，因为两种综合征均存在5号染色体变异。Choong等[34]报道了一例同时具有猫叫综合征和HFM的特征，发现患儿第5染色体的p14片段缺失，符合猫叫综合征的细胞遗传学特征，推断5号染色体p14位点可能含有与HFM相关的基因。Ala-Mello等[35]发现一例5号染色体p15.33片段缺失的HFM患者，但该患者没有猫叫综合征的临床表现和遗传学特征。

2.2 染色体14q异常

Kelberman等[36]在研究耳与面部发育的分子机制时，发现一些HFM病例存在家族性，一个家族所有HFM病例的14号染色体q32存在异常，而对其他家族的研究并没有发现这种异常。Northup等[37]描述了一例HFM患者的14号染色体发生臂间倒位，提示其14号染色体被打乱。Rooryck等[38]对86例HFM患者进行队列研究发现，一例患者的14号染色体q32.2基因缺失了2.7 Kb。这些病例提示14号染色体长臂可能包含影响第一、第二鳃弓发育的基因。Ballesta-Martínez等[39]在HFM患者的14号染色体中发现q23.1存在1.34兆复制，认为HFM患者的染色体异常区域可精确到14q23.1。

2.322 号染色体异常

Herman等[40]报道一例临床症状复杂的HFM病例，症状包括单侧下颌骨发育不全、双侧眼球表面皮样囊肿、失聪、嵴椎异常、中枢神经系统及肾脏畸形，患者的22号染色体长臂终端缺失。Derbent等[41]发现一例22号染色体q11片段缺失的患者具有HFM特征，表现为左侧小耳畸形、外鼻道闭锁、下颌不对称和外周面部神经麻痹，该患者智力发育正常，眼科检查无异常，但伴有先天性心脏病。Digilio等[42]报告了3例22号染色体q11缺失的HFM患者。Tan等[43]利用基因芯片技术，描述了5个染色体22q11.2异常的HFM患者，进一步体现了遗传和表型的相关性。Torti等[44]描述了一例HFM患者的22号染色体长臂上既有缺失又有重复。Hathout等[45]报导了一例22号染色体长臂片段重复的HFM患者。Fabiola Quintero-Rivera等最近呈现了一个有意思的病例，患者同时具有HFM和猫眼综合征（CES，以眼部缺损和肛门闭锁为主要特点）的临床表现，发现其染色体22q11部分重复，这提示两种病可能源于同一种遗传变异。上述研究表明，HFM患者22号染色体，尤其是q11异常，是最多见的染色体结构变异。

基因比染色体更能精确地定位病因诱发点。Zhang等[46]通过对中国的939位HFM患者和2 012位对照者进行全基因组关联研究（GWAS），以及全基因组测序（WGS），发现8个与HFM显著相关基因和5个潜在相关的位点。

综上所述，HFM的病因及发病机制未明，环境因素和遗传因素对其均有影响。今后可进一步探索某种（或某些）致病因素在HFM患者生长、发育过程中的具体作用，也可探讨环境因素和遗传因素是否在HFM的发生、演变过程中存在协同作用。随着对HFM病因的探索，我们可以针对致病因素进行预防，而对于遗传因素，则可通过产前异常染色体筛查，对被诊断的HFM患者进行基因靶向治疗。

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The Etiology Research Progress of Hemifacial Microsomia

Hemifacial microsomia;Etiology;Vascular injury;Neural crest

R622

B

1673－0364（2017）01－0051－03

ZHANG Zhuo,WANG Chuan,CHEN Junbao,CAO Yilin．
Research Center,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100144,China．Corresponding author:CAO Yilin(E-mail:yilincao@yahoo.com).

2017年1月8日；

2017年1月25日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.01.015

公益性行业科研专项基金（201502016）。

100144北京市中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院研究中心。

曹谊林（E-mail：yilincao@yahoo.com）。

【Summary】Hemifacial microsomia(HFM)is the most common congenital facial anomaly except cleft lip and palate, which involves maldevelopment of craniofacial bones,muscles,soft tissues,facial nerves,auricles and extracranial organs. The disease affects unilaterally more frequently than bilaterally.The exact etiology and pathogenesis are still unclear.The reported pathogenesis includes genetics,environment and the mutual reaction.In this paper,the etiological investigations of HFM were classified and reviewed.