综 述

房颤抗凝治疗进展

房颤（atrial fibrillation，AF）是一种常见的心律失常，是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱[1]。欧洲约有600万房颤患者[2]；美国医学协会（American Medical Association，AMA）发布的ARITA研究[3]显示，美国房颤的患病率为 0.95%；胡大一等[4]的研究显示，中国的房颤患病率约为0.77%，据此估计中国约有1000万房颤患者。房颤发作时，心房泵血功能基本丧失，可导致心排出量显著降低25%甚至更多，这对心功能造成不利影响。同时，房颤患者发生血栓栓塞的风险较高，是非房颤患者的5～7倍。Framingham研究[5]证实，房颤是脑卒中的独立危险因素。因此，有效预防房颤患者发生血栓栓塞成为房颤治疗的重点。对于瓣膜性房颤患者均需进行抗凝治疗，对于非瓣膜性房颤患者常采用欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）2010年心房颤动管理指南推荐的CHA2DS2-VASc评分系统进行危险分层[6]。具体评分如下：充血性心力衰竭/左心室功能障碍1分；高血压1分；年龄≥75岁2分；糖尿病1分；脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）/血栓栓塞病史2分；血管疾病1分；年龄65～74岁1分；性别为女性1分。对评分≥2的患者均需进行抗凝治疗，评分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林或不进行抗栓治疗均可；无危险因素，即评分0分者不需抗凝治疗[7]。出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高，但这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大[8]。近年来，随着新型口服抗凝药的不断问世，房颤抗凝治疗有了重大进展，现对新型口服抗凝药的研究进展进行综述。

1 传统口服抗凝药物华法林（Warfarin）

华法林是一种间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。它对已经合成的上述凝血因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长，直到维生素K依赖性凝血因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失。华法林是已被临床证实能明显降低房颤患者发生血栓栓塞事件的口服抗凝药[9]，可使非瓣膜性房颤患者中风或非中枢性血管栓塞的年风险率降低至1.66%[10]。同时，华法林是目前唯一可应用于瓣膜性房颤患者的口服抗凝药物。华法林还具有价格低廉、服用方便等优势，所以，华法林是目前临床应用最多的抗凝药物。虽然华法林抗凝效果肯定，但也存在许多局限性，如治疗窗范围小，个体差异大，易受食物、药物、酒精年龄和某些疾病等影响，出血风险高，需要定期监测国际标准化比值（INR）水平等，使得患者的服药依从性较差，严重影响了其在房颤抗凝治疗中的应用。

2 新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant NOAC）

2.1 直接凝血酶抑制剂

2.1.1 希美加群（Ximelagatran） 希美加群是第一个进入临床应用的口服直接凝血酶抑制剂，口服吸收率为40%～70%，口服吸收后迅速转变为有效成分美拉加群发挥作用，通过肾小球滤过作用排泄

与华法林相比希美加群有诸多优点，例如它的剂量-效应曲线平坦，治疗窗口较宽，对凝血酶的抑制作用强，并且是一种可逆性的抑制等[11]。但希美加群最严重的不良反应是特异性肝毒性，于2006年退出市场，现已停用。

2.1.2 达比加群酯（Dabigatran etexilate） 达比加群酯是一种新型非肽类直接凝血酶原抑制剂[12]，是达比加群的前体，经血浆和肝脏酯酶的水解成为其活性形式达比加群。达比加群是高选择性的直接凝血酶抑制剂，其竞争性结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群酯主要以原形经肾脏清除，余下部分通过胆汁分泌排出体外，几乎不经细胞色素P450酶系统代谢因此食物及其他药物对其影响较小。RE-LY（Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy）试验结果显示，达比加群酯 110 mg bid组卒中和栓塞发生的比例与华法林组相近，但其主要的出血风险较华法林减少20.0%。达比加群酯150 mg，bid组对脑卒中及血栓栓塞的预防效果明显优于华法林，且大出血概率没有差异[13]。该药2010获得美国食品和药品管理局（U.S.Food and Drug Administration，FDA）批准，用于非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗[14]。美国心脏病学学会基金会（The American College of Cardiology Foundation ACCF）2011年发布的房颤治疗指南中建议：具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率＜15 ml/min）或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可以作为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞[15]。

2.2 直接Ⅹa因子抑制剂

2.2.1 利伐沙班（Rivaroxaban） 利伐沙班通过抑制Ⅹa因子中断凝血级联系统的内源性和外源性途径，并抑制凝血酶生成和血栓形成，但不抑制凝血酶，对血小板也没有影响，临床治疗期间也无需监测INR值。利伐沙班是口服吸收良好、生物利用度高的直接凝血Ⅹa因子抑制剂，可显著延长Ⅹa因子活性，从而延长凝血酶原时间。该药经过肝、肾双通道代谢，严重肝、肾衰竭为禁忌证，且慎用于肝、肾损害患者。ROCKET-AF研究[16]结果显示，利伐沙班预防心房颤动患者脑卒中及体循环栓塞的疗效均不劣于华法林，尽管颅内出血与致命性出血事件明显少于华法林，但利伐沙班与华法林的主要出血风险无显著差异。目前利伐沙班已被FDA批准用于非瓣膜病性心房颤动患者脑卒中的预防治疗。

2.2.2 阿哌沙班（Apixaban） 阿哌沙班是一种口服生物利用度高、高选择性、可逆的Ⅹa因子抑制剂。该药物经CYP3A4代谢，56%的药物经粪便排出，24.5%～28.8%的药物经尿排出，胆汁中排泄量不到3%，半衰期为8～14 h，在血液中，药物主要以原形存在[17]。AVERROES研究[18]采用双盲试验，随机选取5599例有脑卒中危险但不能耐受维生素K拮抗剂抗凝治疗的心房颤动患者，结果显示，阿哌沙班能显著降低不适于应用华法林的心房颤动患者的卒中和非卒中性栓塞风险，而不增加出血。2012年美国心脏学会（American College of Cardiology，AHA）建议，对于非瓣膜性心房颤动、不适宜用华发林治疗的患者，可以考虑用阿哌沙班替代华法林。

2.2.3 依度沙班（Edoxaban） 依度沙班是一种由日本医药公司开发的新型口服Ⅹa因子高特异性直接抑制剂，无需抗凝血酶原Ⅲ的参与而直接发挥抗凝作用。它可抑制游离的Ⅹa因子、凝血酶Ⅱa及凝血酶诱导的血小板聚集[19]。口服生物利用度50%，在肝脏被氧化为苯酚代谢产物，主要通过肾脏和肝脏排泄，半衰期为 8～15 h。ENGAGE AF-TIMI 48 为多中心、双盲、非劣效的临床研究[20]，比较依度沙班与华法林在降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身血栓栓塞风险的疗效性和安全性。试验结果显示，依度沙班降低卒中和全身血栓栓塞风险的疗效不劣于华法林，出血风险也无显著差异。ENGAGE AFTIMI 48正在进行Ⅲ期临床研究，约20 500例房颤患者入组，使用依度沙班组分为60 mg qd和30 mg qd两组，与华法林组（INR 2～3）对照，主要终点事件为卒中和全身栓塞，以及大出血，进一步评价与华法林相比依度沙班的疗效及安全性。

2.2.4 贝曲沙班（Betrixaban） 贝曲沙班是一种具有高选择性的口服小分子直接Ⅹa因子抑制剂，代谢后85%由胆汁排泄，仅有约15%通过肾脏或肝脏排泄，是目前通过肾脏排泄最少的口服抗凝药，可用于严重肾功能损害的患者[21]。一项名为EXPLORE-Ⅹa的多中心、随机、平行的Ⅱ期临床研究对贝曲沙班和华法林在非瓣膜性心房颤动或心房扑动患者抗凝治疗中的安全性、耐受性及有效性进行了比较，结果表明，患有非瓣膜性房颤或房扑、至少有1种血栓栓塞风险因子的患者使用贝曲沙班治疗，抗凝效果明显优于华法林，且可显著减少大出血的发生率，耐受性良好，安全性高。其在一系列的研究中显示出良好的治疗前景，目前贝曲沙班正处于Ⅲ期临床研究阶段。

3 新型口服抗凝药在临床应用中存在的问题

新型口服抗凝药因研发时间尚短，目前仍未广泛投入临床应用，其安全性仍需进一步观察，而且价格昂贵，限制了其在临床中的应用。

目前达比加群酯等新型口服抗凝药均只用于非瓣膜病性房颤患者的抗凝治疗，对瓣膜病性心房颤动患者疗效并不满意。最新的RE-ALIGN研究[22]，旨在评估达比加群酯在预防植入机械性心脏瓣膜的房颤患者血栓栓塞事件的疗效，但结果显示，达比加群酯与华法林相比，用于植入机械性心脏瓣膜性房颤患者明显增加血栓栓塞及出血并发症，并显示无明显获益。

新型口服抗凝药物现在尚无特异性拮抗剂，对于用药过量或出血并发症的处理比较棘手。如果在应用达比加群酯期间出现出血，可根据情况做以下处理：①由于其半衰期短，可暂停或延后给药，抗凝作用即可很快消失；②因主要经肾脏排泄，尤其对于肾功能不全的老年患者，可适度利尿；③口服活性炭，抑制肠道吸收；④局部压迫或手术止血；⑤可通过透析尽快纠正凝血障碍，降低达比加群酯浓度；⑥使用重组人活化凝血因子Ⅶ、凝血酶原复合物浓缩物、活化凝血酶原复合物[23]。

新型口服抗凝药大多经肾脏或肝脏代谢，具有一定的肝毒性和肾毒性，对于肝肾功能不全的患者，易导致药物蓄积，增加出血风险，对此类患者抗凝用量宜减量，并定期监测凝血功能和肝肾功能。

目前尚无理想的监测NOAC活性及安全性的方法和指标。用于监测维生素K拮抗剂的国际标准化比值（INR）并不适合NOAC的监测[24]。传统的凝血功能检测试验如凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）在评估 NOAC引起的出血风险时，目前仍没有公认的安全范围，所以仍需进行大量的临床试验来确定监测NOA的最佳敏感指标及评估出血风险时的临界值。

4 小结

房颤是一种常见的心律失常，具有很高的栓塞风险，抗凝治疗可以降低房颤患者栓塞的发生率及死亡率。长期以来，华法林是最常用的抗凝药物，疗效确切，价格便宜。但因其自身缺点，如易受食物、药物影响，出血风险高，需密切监测INR值等，导致其应用不足，抗凝治疗效果不尽人意。新型口服抗凝药物的出现给房颤患者带来了更好的选择，其抗凝治疗有效性高、安全性强、无需检测、更加方便，很有可能替代华法林作为房颤患者抗凝治疗的首选药物。但是新型口服抗凝药的临床应用刚刚起步，本身也有一定缺陷，如价格昂贵、无理想的监测手段、不能应用于瓣膜性房颤患者等，所以还需要更多的研究。随着研究的不断深入，相信不久的将来，新型口服抗凝药会逐步取代华法林，成为房颤抗凝的一线药物。

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Progress of anticoagulant treatment in atrial fibrillation

王鹏 戴海龙 光雪峰

房颤； 抗凝治疗； 新型口服抗凝药

Atrial fibrillation； Anticoagulant treatment； Novel oral anticoagulant

国家自然科学基金（项目编号：81360037）；云南省自然科学基金（项目编号：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院云南省心血管病医院心内科

光雪峰，E-mail：gxfdkm@163．corn

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．03．003

R541.7

A

1672-5301（2017）03-0200-05

2016-07-19）