张 伟魏小雪李 勇

1.山东中医药大学第一临床医学院 （山东 济南，250000） 2.山东省中医院肝病科

中西药联合双重血浆分子净化系统救治肝衰竭并发肝性脑病1例报告并文献复习*

张 伟1魏小雪1李 勇2△

1.山东中医药大学第一临床医学院 （山东 济南，250000） 2.山东省中医院肝病科

肝衰竭是多种因素引起的肝脏功能严重损害，致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群［1］。肝炎病毒感染为其首位病因，其次为药物、肝毒性物质（如酒精）等，也是其重要病因。《肝衰竭诊治指南》（2012年版）将其分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭四种类型，其中慢加急性肝衰竭在我国肝衰竭中最常见且其病死率高［2］。我院肝病科在2015年10月期间采用中西医药物联合双重血浆分子净化系统（DPMAS）人工肝技术救治1例慢加急性肝衰竭患者，现报告如下。

病例资料：患者刘某，男，36岁。2015年10月15日因“身目黄染、小便黄10天，加重伴乏力、腹胀、纳差5天”入院。症见：神志清，身目黄染、小便黄，乏力，纳差，干呕，食欲不振，胃脘胀痛，大便2至3日1行，质干结，舌红，苔黄厚腻，脉沉弦。查体：壮年男性，神志清楚，查体合作，对答切题，巩膜黄染，全身皮肤黏膜黄染，未见肝掌，无蜘蛛痣，无静脉曲张，肝脾未触及，移动性浊音（-）。乙肝病史9年，未行诊疗。10天前大量饮酒史。部分辅助检查：肝功：ALT 1703U／L，AST 1807U／L，TB 279.3umol／，DB 129.7umol／L，ALP 276／L，GGT 100U／L，PA 26mg／L；凝血四项：PTA 21%，INR 3.41INR，APTT 60.7sec，PT 34.4sec；腹部彩超：①肝硬化并门脉高压，②脾大。诊断：中医诊断：①黄疸（肝郁脾虚，湿热内蕴），②积聚；西医诊断：①慢加急性肝衰竭，②乙型肝炎肝硬化。

诊疗经过：入院后在保肝退黄及支持治疗的基础上，积极预防肝性脑病，输注血浆改善凝血功能，行结肠透析清除肠内源毒素。中药治以疏肝健脾，清热利湿，方选肝荣汤［3-4］加减，并以护肠清毒汤（方药组成：大黄、牡丹皮、赤芍、云苓、薏米、黄芩、炒山药等）保留灌肠，治以健脾调肠，活血解毒。入院第3天复查，肝功：ALT 1113U／L，AST 629U／L，TBil371.2umol／，DBil 158.6umol／L，ALP 252L，GGT 80U／L，PA 40mg／L；凝血四项：PTA 26%，INR 2.78INR，APTT 64.9sec，PT 29.4sec；入院第5天患者出现神志狂躁，反应迟钝，问答不切题，认知力及计算能力减退，极度困倦，急诊电解质示：K＋2.58mmol／L，Cl－93mmol／L，肝功：ALT 805U／L，AST 629U／L，TBil 389.2umol／，DBil 156umol／L，IBil 233.6 umol／L，ALP 208L，GGT 71U／L，PA 43mg／L；凝血四项PTA 23%，INR 3.1INR，APTT 64.9sec，PT 32sec。分析病情，目前患者出现肝性脑病，肝脏功能进一步恶化，并伴电解质紊乱，决定行人工肝支持系统治疗，采用血浆置换＋DPMAS模式。由于患者神志狂躁不安，给于丙泊酚持续泵入并醒脑静静推、安宫牛黄丸鼻饲保证治疗顺利进行。次日患者已无明显烦躁但仍处于昏睡状态，生命体征平稳，复查：ALT 490U／L，AST 187U／L，TBil 349.9umol／，DBil 159.4umol／L，IBil 190.5umol／L，ALP 159L，GGT 54U／L，PA 31mg／L；凝血四项PTA 20%，INR 3.69INR，APTT 65.4sec，PT 36.6sec，经治疗后患者胆红素明显下降，但前白蛋白下降，凝血功能无明显纠正，患者嗜睡状态，于当日下午继续行血浆置换＋DPMAS模式人工肝治疗，予安宫牛黄丸鼻饲开窍醒脑，治疗过程顺利。治疗结束后急查凝血：PTA 55%，INR 1.48INR，APTT 47sec，PT 18sec。患者精神萎靡，但已呼之能应，能进行简单问答，计算力、定向力略差。入院第七天患者神志清，认知力可，计算力略差，复查肝功：ALT 234U／L，AST 90U／L，TBil 274.1umol／，DBil 114.4umol／L，IBil111.4umol／L，ALP 160L，GGT 47U／L，PA 79mg／L；凝血四项：PTA 40%，INR 3.69INR，APTT 46.9sec，PT 21.7sec。经中西医药物联合人工肝支持治疗，患者肝功能、凝血功能好转，为患者接受肝移植争取了宝贵时间。

讨论：在我国慢加急性肝衰竭是最常见的肝衰竭类型，其首要病因为肝炎病毒（主要是HBV），其次包括药物和其他肝损伤物质（酒精、化学物质等）。慢加急性肝衰竭发病率高，病变机制复杂，诊断标准尚不完善，仍是全世界医学同仁的共同难题。肝衰竭的目前治疗措施主要包括内科治疗、肝移植治疗、人工肝支持系统治疗。目前内科治疗尚缺乏特效药物及治疗手段，内科治疗生存率仅为20%～40%［5］，可见肝衰竭内科治疗疗效有限，有待于进一步优化治疗方案。肝移植是肝衰竭的根本治疗方法，移植后生存率为50%～75%［6］，但因肝移植器官缺乏、费用昂贵及终身使用免疫抑制剂等因素而受到一定限制。人工肝正是在此背景下发展起来的以血液净化为基础的治疗技术，为肝衰竭患者肝脏再生或向肝移植过渡争取了宝贵时间。人工肝支持系统的疗效和安全性已获得共识，成为一种救治肝衰竭的有效方法［7］。目前国内主要有非生物型人工肝、生物型人工肝、混合型人工肝三种类型，生物型和混合型人工肝虽然是人工肝研究的主流趋势，但目前大多还是集中在动物试验和I／II期临床研究中。非生物型人工肝是目前国内应用最广泛的类型，包括血浆置换、血浆灌流、血液滤过、血液透析、连续性血液净化、分子吸附再循环系统（MARS）等多种模式。目前临床常采用不同模式间联合应用，明显提高了患者生存率［8］。有研究显示MARS对多种原因肝衰竭及多脏器衰竭有良好作用［9］，且MARS人工肝生物相容性好，易为患者所接受［10］，是目前欧美国家使用最广泛的类型。双重血浆分子吸附系统（DPMAS）采用中性大孔吸附树脂（HA330-Ⅱ）和离子交换树脂（BS330）双重吸附系统，可同时清除胆红素、胆汁酸、炎性介质、细胞因子等有害物质，改善肝衰竭患者血清T淋巴细胞亚型，进而有利于患者的免疫功能，并提高患者脑脊液中支链氨基酸和芳香族氨基酸比例，提高c-AMP的含量。在临床应用中减少血浆用量，降低血浆过敏及输血风险，成为肝衰竭替代治疗新选择［11］。在欧美等国家依据患者不同情况可采取血浆置换联合血浆吸附共同使用［12］，在国内，汪元森［13］等通过临床观察表明血浆置换联合胆红素吸附可改善肝衰竭生存率，但目前国内关于DPMAS联合血浆置换及其他人工肝模式的临床观察仍不足，有待于进一步研究。

肠源性内毒素的主要成分是革兰阴性细菌壁上的一种LPS，内毒素穿过肠壁-Kupffer-血浆防线，触发内毒素-炎性介质级联反应，并造成肝微循环障碍，加重肝细胞坏死，促进肝脏衰竭病程进展，因此清除肠源性内毒素，阻断内毒素血症，是肝衰竭治疗的重要环节。目前关于IETM的治疗除血液净化治疗外，包括抗生素、乳果糖、内毒素／细胞因子抗体治疗，尚缺乏特异性治疗措施。近年来中医药对IETM的预防及治疗上取得肯定疗效［16］。笔者导师以利湿解毒，活血化瘀为治疗大法，并以此立法选药自拟护肠清毒汤保留灌肠治疗肠源性内毒素血症疗效显著［14］，并结合现代新型制剂技艺，研制护肠清毒汤微丸，在获得确切疗效同时，弥补了传统灌肠给药，局限作用于直肠、乙状结肠的不足［15］.

总之，人工肝今后发展的方向是不同类型模式的组合，而中医药联合人工肝在慢加急性肝衰竭治疗上是具有广阔应用前景的，值得更深入的研究探讨以应用于临床，为患者带来新的曙光。

［1］ 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）［J］.实用肝脏病杂志，2013，16（3）：210-216.

［2］ 陈铿，曹欣，郑茵，等.MELD-Na与CTP评分评估乙型肝炎慢加急性肝衰竭短期预后的对比研究［J］.中华肝脏病杂志，2014，22（11）：801-805.

［3］ 史宗明，李勇，黄书婷.李勇治疗慢性肝病经验［J］.河南中医，2015，3（4）：699-700.

［4］ 唐世霞，李勇.李勇教授治疗慢性乙型肝炎［J］.吉林中医药，2015，35（12）：1205-1208.

［5］ 聂青和.肝衰竭综合治疗进展［J］.实用肝脏病杂志，2013，16（1）：17-19.

［6］ Bachir NM，Larson AM.Adult liver transplantation in the United States［J］.Am JMed Sci，2012，343：462-469.

［7］ 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南（2009年版）［J］.中华临床感染病杂志，2009，2（6）：321-325.

［8］ 李兰娟.人工肝脏［M］（第二版）.杭州：浙江大学出版社.2012.9.

［9］ G.Novelli，M.Rossi，M.Pretagostini，F，etal.One HundredSixteen Cases of Acute Liver Failure Treated With MARS［J］.Transplatation proceeding，2005，37：2557-2559.

［10］ Stefoni S，Coli L，Bolondi L，et al.Molecular adsorbentrecirculating system（MARS）application in liver failure：clinical and hemodepurative results in 22 patients.［J］.Int JArtif Organs，2006，29（2）：207-218.

［11］ 王质刚.多脏器功能衰竭体外生命支持系统的进展［J］.中华肾脏病杂志，2006，22（3）：135-137.

［12］ 段钟平，张晶.重型肝炎及肝衰竭的人工肝个体化治疗［J］.中华肝脏病病杂志，2009，17（5）：324－325.

［13］ 江元森，陈幼明.人工肝支持系统治疗重型肝炎的疗效评价［J］.中华内科杂志，2000，39（2）：115-117.

［14］ 李勇，孙欢娜，王磊，等.护肠清毒微丸结肠靶向给药降低血浆内毒素及TNF-α、IL-6、IL-8的临床研究［C］／／世界中联肝病国际学术大会，2013.

［15］ 张向磊，胡冬青，孙欢娜，等.护肠清毒微丸结肠靶向给药降低血浆内毒素及TNF-α、IL-6、IL-8临床研究［J］.吉林中医药，2016，36（9）：891-893.

［16］ 赵洁，贾建伟.内毒素血症的治疗进展［J］.医学综述，2006，13（1）：49-51.

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.021

2016－11－23 编辑：肖明中）

国家中医临床研究基地业务建设科研专项（No.JDZX2012065），山东省自然科学基金（No.ZR2015PH05）；Δ通讯作者，E-mail：15624074961＠163.com